与T细胞结合的多功能分子及其治疗自身免疫性病症的用途制造技术

多功能分子，其包含i)与TCR可变β链(TCRBV)抗原结合的抗原结合域；以及以下各项中的一种、两种或全部：(ii)免疫细胞衔接物(例如，选自NK细胞衔接物、T细胞衔接物、B细胞衔接物、树突细胞衔接物或巨噬细胞衔接物)；(iii)细胞因子分子或细胞因子抑制剂分子；和/或(iv)死亡受体信号增强剂。此外，还公开了编码该多功能分子的核酸、产生前述分子的方法，以及利用前述分子治疗自身免疫性疾病的方法。及利用前述分子治疗自身免疫性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与T细胞结合的多功能分子及其治疗自身免疫性病症的用途
相关申请
[0001]本申请要求2019年2月21日提交的美国临时申请62/808,713以及2020年1月3日提交的美国临时申请62/957,045的优先权，每件所述美国临时申请的全部内容通过援引并入。序列表
[0002]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并通过引用将其全部内容并入本文。所述ASCII副本创建于2020年2月19日，被命名为E2070
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7024WO_SL.txt，大小为1,519,578字节。

技术介绍

[0003]T细胞介导的抗原识别取决于T细胞受体(TCR)与抗原
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主要组织相容性复合体(MHC)的相互作用。异源二聚体TCR由通过大部分T细胞表达的α和β链的组合(αβTCR)或者仅存在于约1
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5％的T细胞中的γδ链(γδTCR)组成。高度多样性的TCR库是有效的免疫系统的基本性质。但是，免疫库可能随着疾病例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和感染性疾病的发病和进程而大幅改变。
[0004]自身免疫可能起因于免疫系统的异常调节。这可以体现在攻击患者自身细胞的自身反应性TCR克隆。需要用于自身免疫性疾病的改进疗法。

技术实现思路

[0005]本公开内容尤其涉及新颖的多特异性或多功能分子，其包含(i)与T细胞上的TCR可变β链(TCRBV)抗原(例如，对应于偏性TCRBV克隆型的TCRBV抗原)结合的抗原结合域；以及以下各项中的一种、两种或全部：(ii)免疫细胞衔接物(例如，选自NK细胞衔接物、T细胞衔接物、B细胞衔接物、树突细胞衔接物或巨噬细胞衔接物)；(iii)细胞因子分子；和/或(iv)基质修饰部分。术语“多特异性”或“多功能”在本文中可互换使用。
[0006]不希望受限于理论，TCR偏性可能存在于自身免疫性疾病中。此偏性可能与引起疾病的显性自身反应性TCR克隆相关，或与症状相关。重新平衡TCR库(例如，通过消除或耗尽包括自身反应性克隆型的T细胞)可以治疗相关的自身免疫性疾病并且/或者减轻自身免疫性疾病的症状。因此，本文公开的多特异性或多功能分子预期会将免疫细胞(例如，选自NK细胞、T细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞的免疫效应细胞)靶向(例如，定位、桥连和/或激活)靶细胞(例如，包括偏性TCRBV克隆型的T细胞或包括对应于偏性TCRBV克隆型的TCRBV抗原的T细胞)。使用本文所述的多特异性分子来增加免疫细胞的邻近度和/或活性预期会增强对靶细胞(例如，包含TCRBV例如TCRBV抗原(例如，对应于偏性TCRBV克隆型的TCRBV抗原)的T细胞)的免疫应答，从而提供更有效的疗法(例如，更有效的自身免疫性疾病疗法)。不受限于理论，对靶细胞(例如，包括偏性TCRBV克隆型的T细胞，例如，而不是不包括偏性TCRBV克隆型的T细胞)的靶向、定位的免疫应答被认为会降低本文所述的多特异性分子的全身毒性的效果。在较低程度上靶向非自身反应性T细胞(例如，不靶向非自身反应性T细胞)的针
对自身反应性T细胞群的靶向免疫应答被认为会相比于全部T细胞的全身性消融具有较少的有害效果。
[0007]因此，本文尤其提供了包含前述部分的多特异性分子(例如，多特异性或多功能抗体分子)、编码所述多特异性分子的核酸、产生前述分子的方法，以及利用前述分子治疗自身免疫性疾病的方法。本文还提供了抗TCRβV抗体分子、编码所述抗TCRβV抗体分子的核酸、产生前述分子的方法，以及利用所述抗TCRβV抗体分子治疗自身免疫性疾病的方法。
[0008]进一步提供了例如在自身免疫性疾病的情形中用多特异性分子或抗TCRβV抗体分子耗尽(例如，体内耗尽)偏性TCRBV克隆型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在患者中鉴定在TCRBV使用(例如，与自身反应性亚群相关)方面的克隆偏性，以及响应于此分析而施用靶向与偏性TCRBV克隆型对应的TCRBV抗原的多功能分子以降低例如消除所述克隆偏性并且促进例如建立正常的TCRBV分布。
[0009]因此，在一个方面，本公开内容特征在于多功能分子，其包含：(i)结合至例如选择性结合至T细胞受体可变β(TCRBV)例如TCRBV抗原的第一抗原结合域，以及(ii)以下各项中的一种、两种或全部：(a)选自NK细胞衔接物、T细胞衔接物、B细胞衔接物、树突细胞衔接物或巨噬细胞衔接物的免疫细胞衔接物；(b)细胞因子分子或细胞因子抑制剂分子；和(c)死亡受体信号衔接物。
[0010]在一些实施方案中，第一抗原结合域包括抗TCRβV抗体分子，例如，如本文所述。
[0011]在另一方面，本公开内容特征在于编码本文公开的多功能分子的核酸分子。
[0012]在另一方面，本公开内容特征在于包含本文公开的核酸分子的载体，例如，表达载体。
[0013]在另一方面，本公开内容特征在于包含本文公开的核酸分子或载体的宿主细胞。
[0014]在另一方面，本公开内容特征在于制备，例如产生本文公开的多功能分子的方法，该方法包括在合适的条件下，例如，在适合于基因表达和/或同源或异源二聚化的条件下培养本文公开的宿主细胞。
[0015]在另一方面，本公开内容特征在于包含本文公开的多功能分子的药物组合物。
[0016]在另一方面，本公开内容特征在于治疗TCR偏性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的多功能分子，其中所述多功能分子以有效治疗所述TCR偏性的量施用。
[0017]在另一方面，本公开内容特征在于治疗自身免疫性疾病(例如，与TCR偏性相关的自身免疫性疾病)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的多功能分子，其中所述多功能分子以有效治疗所述自身免疫性疾病的量施用。
[0018]在另一方面，本公开内容特征在于使用本文公开的多功能分子来鉴别需要治疗TCR偏性或(例如，与TCR偏性相关的)自身免疫性疾病的受试者的方法，该方法包括确定(例如，直接确定或间接确定，例如，获得关于以下的信息)受试者是否具有TCR偏性(例如，偏性TCRBV克隆型)和/或与所述偏性相关的自身免疫性疾病，其中：响应于确定所述受试者具有TCR偏性(例如，偏性TCRBV克隆型)和/或与所述偏性相关的自身免疫性疾病，将所述受试者鉴别为使用包含与TCRBV抗原结合的抗原结合域的多功能分子来治疗的候选者。
[0019]在另一方面，本公开内容特征在于评价需要治疗TCR偏性(例如，偏性TCRBV克隆
型)和/或与所述偏性相关的自身免疫性疾病的受试者的方法，该方法包括确定(例如，直接确定或间接确定，例如，获得关于以下的信息)受试者是否具有TCR偏性(例如，偏性TCRBV克隆型)。
[0020]在又一方面，本文公开了治疗有需要的受试者中的自身免疫性疾病(例如，与TCR偏性相关的自身免疫性疾病)的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量例如治疗有效量的与T细胞受体β可变区(TCRβV)结合(例如，特异性结合)的抗体分子(“抗TCRβV抗体分子”)，从而治疗所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多功能分子，包含：(i)结合至例如选择性结合至T细胞受体可变β(TCRBV)例如TCRBV抗原的第一抗原结合域，以及(ii)以下各项中的一种、两种或全部：(a)选自NK细胞衔接物、T细胞衔接物、B细胞衔接物、树突细胞衔接物或巨噬细胞衔接物的免疫细胞衔接物；(b)细胞因子分子或细胞因子抑制剂分子；和(c)死亡受体信号衔接物。2.一种多功能分子，包含：(i)结合至例如选择性结合至T细胞受体可变β(TCRBV)例如TCRBV抗原的第一抗原结合域，和(ii)NK细胞衔接物，例如，抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D或抗CD16抗体分子。3.根据权利要求2所述的多功能分子，其中所述NK细胞衔接物包括抗NKp30抗体分子。4.根据权利要求2所述的多功能分子，其中所述NK细胞衔接物包括抗NKp46抗体分子。5.一种多功能分子，包含：(i)结合至例如选择性结合至T细胞受体可变β(TCRBV)例如TCRBV抗原的第一抗原结合域，和(ii)死亡受体信号衔接物。6.一种多功能分子，包含：(i)结合至例如选择性结合至T细胞受体可变β(TCRBV)例如TCRBV抗原的第一抗原结合域，和(ii)细胞因子抑制剂分子。7.一种编码根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子的核酸分子。8.一种载体，例如，表达载体，包含根据权利要求7所述的核酸分子。9.一种宿主细胞，包含根据权利要求7所述的核酸分子或根据权利要求8所述的载体。10.一种制备，例如产生根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子或抗体分子的方法，包括在合适的条件下，例如，在适合于基因表达和/或同源或异源二聚化的条件下培养根据权利要求9所述的宿主细胞。11.一种药物组合物，包含根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。12.一种治疗TCR偏性的方法，包括向有需要的受试者施用根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子，其中所述多功能分子以有效治疗所述TCR偏性的量施用。13.一种治疗自身免疫性疾病(例如，与TCR偏性相关的自身免疫性疾病)的方法，包括向有需要的受试者施用根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子，其中所述多功能分子以有效治疗所述自身免疫性疾病的量施用。14.一种治疗TCR偏性的方法，包括：响应于确定受试者具有TCR偏性，向有需要的受试者施用根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子，其中所述多功能分子以有效治疗所述TCR偏性的量施用。
15.一种治疗自身免疫性疾病(例如，与TCR偏性相关的自身免疫性疾病)的方法，包括：响应于确定受试者患有自身免疫性疾病(例如，与TCR偏性相关的自身免疫性疾病)，向有需要的受试者施用根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子，其中所述多功能分子以有效治疗所述自身免疫性疾病(例如，与TCR偏性相关的自身免疫性疾病)的量施用。16.一种使用根据权利要求1
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6中的任一项所述的多功能分子来鉴别需要治疗癌症的受试者的方法，包括确定(例如，直接确定或间接确定，例如，获得关于以下的信息)受试者是否具有TCR偏性(例如，偏性TCRBV克隆型)和/或与所述偏性相关的自身免疫性疾病，其中：响应于确定所述受试者具有TCR偏性(例...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：马伦戈治疗公司，
类型：发明
国别省市：