制备氮杂环烷酰基氨基噻唑的方法技术

本发明专利技术涉及制备式（Ｉ）的５－（２－嚕孢蚧榱蚧玻踊吠轷；被邕蚧衔锘蚱湟┭峡山邮艿难蔚男碌摹⒂行У姆椒ǎ渲校摇ⅲ遥＃郏保荨ⅲ遥＃郏玻荨ⅲ遥＃郏常荨ⅲ遥＃郏矗荨ⅲ遥＃郏担荨ⅲ遥＃郏叮荨ⅲ遥＃郏罚荨ⅲ遥＃郏福荨ⅲ砗停钊缢得魇橹卸ㄒ濉Ｊ剑ǎ桑┗衔锸怯行У囊览迪赴芷诘鞍椎募っ福ǎ悖洌耄螅┮种萍痢１痉⒚骰股婕靶碌墓丶屑涮寤衔铮恢质剑ǎ桑桑伞洌┑募撅а魏褪剑ǎ桑兀┑模玻瓏ｆ唑基烷基衍生物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新方法。式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐为新的、有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂， 其中R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2、R3、R4和R5每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R6和R7每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；R8为氢、烷基、芳基、杂芳基、CONR9R10、COR11或COOR12。R9、R10、R11和R12每个独立为氢、烷基或芳基；m为0到5；和n为0到5。它们在治疗增生性疾病，例如癌症、炎症、自体免疫性疾病如关节炎、病毒性疾病、真菌性疾病、化疗导致的秃头症、神经退化性疾病如早老性痴呆和心血管疾病中是有用的。更具体地说，式I化合物用于治疗各种癌症如膀胱、乳腺、结肠、肾脏、肝脏和肺的癌症。WO 9924416和相应的美国专利号6,040,321描述了通过5-乙酰基硫代-2-乙酰氨基噻唑与一种碱反应，随后截留具有2-噁唑基烷基卤的硫醇酯来制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的方法，它为合成式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑的关键中间体。水解产生的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-乙酰氨基噻唑化合物得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑关键中间体。通过(i)β-羟基胺与α-氯酰基氯的反应，随后氧化产生的β-羟基-α-氯酰胺并接着形成噁唑环(K.S.Kim等，WO9924416，5月20，1999)或(ii)α-重氮基酮与α-氯腈反应(K.S.Kim等，WO 9924416，5月20，1999；T.Ibata等，Bull.Chem.Soc.Japan 1979，52，3597)制备必需的2-噁唑基烷基卤化物。虽然可通过该方法制备各种5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑，但是由于起始原料5-乙酰硫代基-2-乙酰基氨基噻唑的工业效用、有害的α-重氮基酮的使用和产品的昂贵层析分离，该方法不适用于大规模的合成。先前在文献(A.Hassner等，Angew Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，478；M.G.Nair等，J.Med.Chem.1980，23，899；H.-J.Ha等，Synth.Commun.1994，24，2557)中报道α-卤代酮与叠氮化物反应得到α-叠氮基酮。先前也报道α-磺酰氧基酮与叠氮化物反应得到α-叠氮基酮(T.Patonay等，J.Org.Chem.1994，59，2902；G.A.Revelli等，SynthCommun.1993，23，1111)。在文献(H.-J.Ha等，Synth.Commun.1994，24，2557；J.P.Sanchez等，J.Heterocycl.Chem.1988，25，469；S.K.Boyer等，J.Org.Chem.1985，50，3408)中描述了α-叠氮基酮还原为α-氨基酮。还描述了α-氨基酮与α-卤代酰基卤反应得到对应的酰胺(G.T.Newbold等，J.Chem.Soc.1948，1855；G.T.Newbold等，J.Chem.Soc.1950，909)。先前已经报道盐与烷基卤化物反应得到硫化物(H.Chen等，Synth.Commun.1990，20，3313)烷基硫脲鎓(alkylthiouronium)。已经报道烷基硫醇与5-溴-2-氨基噻唑反应得到5-烷硫基-2-氨基噻唑(J.B.Dickey等，J.Org.Chem.1959，24，187)。本专利技术涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的新的有效方法。该方法包括制备2-噁唑基烷基卤化物和5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨化物衍生物的方法。本专利技术还涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的方法。本专利技术涉及新的、更有效的制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的方法，所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑用于合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。本方法通常使包括α-卤代酮II与叠氮化物反应得到α-叠氮基酮III。用还原试剂还原III得到α-氨基酮IV。从实践的立场出发，安全考虑使通过叠氮化物的该反应在经济上难以实施。作为选择并且更优选地，通过α-卤代酮II与一种环状亚烷基四胺如六亚甲基四胺等反应，随后水解产生的新的季铵盐III′制备所述α-氨基酮IV。然而以更安全的方式，该反应提供所需中间体化合物IV的极佳产率，在90％以上。此后，在碱的存在下，α-氨基酮IV与α-卤代酰基卤V反应，或选择性地，使α-氨基酮IV与α-卤代酸偶合，产生相应的酰胺VI。然后，用脱水试剂使VI闭环得到2-噁唑基烷基卤化物VII。当使用一种常规的脱水试剂如三卤代氧化磷如POCl3时，产物的分离是困难的，因为有大量盐酸和磷酸的形成。因此，本专利技术的方法优选使用Burgess’试剂，它产生极好的产率并容易，安全地从水中分离产物。随后用含硫的试剂VIII或VIII′处理2-噁唑基烷基卤化物VII，得到新的关键中间体化合物，2-噁唑基烷基硫化物IX。IX与5-卤代-2-氨基噻唑X偶合得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI。XI与氮杂环烷酸衍生物XII偶合得到噻唑基酰胺XIII，它可以去保护(在P为保护基团如Boc的情况下)得到其中R7为氢的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑I，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。在下面流程1中阐述上述反应。流程1 在流程1的式I-XIII中，采用以下术语R为烷基、芳基或杂芳基；R1、R2、R3、R4和R5每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R6和R7每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；R8为氢、烷基、芳基、杂芳基、CONR9R10、COR11或COOR12。R9、R10、R11和R12每个独立为氢、烷基或芳基；L为卤素或磺酸酯(RSO2O-，CF3SO2O-等)；M为氢、Li、Na、K、Cs或季铵(R4N)；X为羟基、卤素或酰氧基(RCOO-，ROCOO-等)；Y为O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基；Z为氢、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-酰基；P为氮-保护基团(Boc，Cbz，R3Si等)；m为0到5；和n为0到5。以下列出用于描述包括在本专利技术方法中的化合物的各种术语的定义。当它们个别地或作为较大基团的部分用于整篇说明书时，这些定义适用于所述术语(除非另外特别说明)。应该注意，任何具有不饱和价的杂原子都假定具有氢原子以饱和化合价。术语“烷基”或“烷”(即烷基的派生词)指含有1到12个碳原子的基团衍生的任选取代的直链、支链或环状的单价烷烃(饱和烃)，该基团当取代时，可用多至四个取代基组在任何可以利用的连接位置上取代烷基基团。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述烷基可任选被一个或多个卤素或如三氟甲基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的方法， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ为烷基、芳基或杂芳基； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基； Ｒ↑［８］为氢、烷基、芳基、杂芳基、ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＣＯＲ↑［１１］或ＣＯＯＲ↑［１２］； Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］每个独立为氢、烷基或芳基； ｍ为０到５；和 ｎ为０到５； 所述方法包括以下步骤： （ａ）在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式Ⅱ的α－取代的酮与环亚烷基四胺反应形成季铵盐； ＊＊＊ Ⅱ 式Ⅱ中 Ｒ和Ｒ↑［１］如上所述；和 Ｌ为卤素或磺酸酯； （ｂ）使所述季铵盐与酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应形成α－氨基酮； （ｃ）在碱的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述α－氨基酮与具有式Ⅴ的α－取代的酰基衍生物反应形成酰胺； ＊＊＊ Ⅴ 其中 Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｌ如上所述；和 Ｘ为羟基、卤素或酰氧基；或 作为选择，在偶合试剂的存在下，使该α－氨基酮与α－取代的酸反应形成相应的酰胺； （ｄ）在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该酰胺与脱水试剂反应得到２－＊唑基烷基衍生物； （ｅ）在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该２－＊唑基烷基衍生物与含硫试剂反应得到２－＊唑基烷基硫化物化合物； （ｆ）在碱的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该２－＊唑基烷基硫化物与５－卤代－２－氨基噻唑化合物反应，得到５－（２－＊唑基甲硫基）－２－氨基噻唑化合物； （ｇ）在偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述５－（２－＊唑基甲硫基）－２－氨基噻唑与具有式Ⅻ的氮杂环烷酸衍生物反应形成噻唑基酰胺； ＊＊＊ Ⅻ 其中： Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｘ如上所述； Ｐ为氮保护的基团； ｍ为０到５；和 ｎ为０到５；及 （ｈ）在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使该噻唑基酰胺与去保护试剂反应形成所述的式Ⅰ化合物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC陈，KS金，SD金巴尔，RN米斯拉，ME萨尔瓦蒂，JE松德恩，HY肖，R赵，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]