抗癌药物氟莱哌素及有机三硫醚衍生物的合成生产工艺制造技术

本发明专利技术涉及抗癌药物氟莱哌素及有机三硫醚衍生物的合成生产工艺。本发明专利技术涉及大规模合成和生产抗癌药物，氟莱哌素，即双（４－氟苄基）三硫醚及相应三硫醚衍生物的工艺流程。同时还涉及制备高纯度及可提高稳定性的氟莱哌素产品的分离和纯化工艺过程。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及大规模合成和生产抗癌药物氟莱哌素，以及三硫醚衍生物的合成路线和工艺流程。本专利技术还涉及得到高纯度氟莱哌素的分离和纯化工艺流程，如此得到的高纯度产品可以提高并保证化合物的稳定性。 —方面，本专利技术涉及制备分子式为(I )化合物的工艺流程 R-CH2-S-S-S-CH2_R ( I )， 所指流程包括 a)将N-(三甲基硅)咪唑溶解在有机溶剂中形成溶液； b)将纯的二氯化硫加入到上述溶液中，形成一种含有二咪唑硫醚的反应混合物； c)不经过分离，将二咪唑硫醚直接与分子式为RCH2SH的硫醇反应，得到分子式 (I)的产物； 其中每一个R是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香环基团。 在另一个方面，本专利技术还涉及合成生产分子式为(II )(氟莱哌素)产物的制备工艺， 所述流程包括 a)将N-(三甲基硅)咪唑溶解在有机溶剂形成溶液； b)将纯二氯化硫加入到上述溶液中，生成二咪唑硫醚的反应混合物；禾口 c)不经过分离，将二咪唑硫醚直接与分子式为4- (F_C6H4) CH2SH的硫醇反应，得到分子式为(II )的产物。 在一些典型实例中，制备分子式为(I )或分子式为(II )的化合物的过程还包 括分离步骤d)，并可能包括纯化步骤e);其中步骤e)包括一个从步骤d)中分离出来后所 得产品再至少用一种结晶溶剂进行重结晶的过程，其中的产品分子式为(I)或(II )的产 品是晶体。 在另一个方面，本专利技术还涉及生产含量为>98%氟莱哌素晶体产品的制备工艺。 该工艺包括 a)在《6(TC温度下，将氟莱哌素晶体溶解到正己烷中，得到其热溶液。 b)趁热过滤此溶液(例如，通过硅藻土 )得到滤液，如果有必要的话，加热此滤液使其澄清； c)在所需温度下静置溶液直到结晶出现，得到结晶产品； d)分离结晶产品(如，通过过滤方法)得到纯度为^ 98%的氟莱哌素晶体。 在另一个方面，本专利技术还涉及制备高质量和高纯度氟莱哌素产品的工艺流程，此 工艺流程包括 a)在《6(TC温度下，将氟莱哌素晶体溶解到正己烷中，得到其热溶液； b)过滤此热溶液(例如，通过硅藻土 )得到滤液，如果有必要的话，加热此滤液使其澄清； c)在所需温度下保存此溶液直到结晶出现，得到晶体产品； d)分离晶体产品(如，通过过滤方法)得到纯度为^ 98%的氟莱哌素晶体； e)从步骤d)重结晶得到的氟莱哌素晶体用热无水乙醇溶解，然后逐渐降温到室 温，在恒定湿度和恒定温度下令其结晶(可选100000级洁净室)得到晶体产品；然后，7 f)用过滤的方法分离晶体产品，得到符合药物标准纯度^ 99. 5%的氟莱哌素。 在另一个方面，本专利技术还涉及采用一次或一次以上的本专利所述的工艺来制备纯度为> 98%的氟莱哌素晶体产品，甚至是纯度为> 99.5%的氟莱哌素晶体产品。 本专利技术涉及"一釜两步"的策略以及本专利技术将进一步描述的氟莱哌素合成生产工艺过程。此策略和合成生产工艺特别适用于氟莱哌素的大规模生产，因为此策略和生产工艺避免了复杂的后处理和色谱纯化过程。 本专利技术还涉及大规模合成和生产氟莱哌素的工艺流程，如图1所示。 在某些具体实例中，本专利技术涉及上述工艺流程中的最佳起始原料、试剂和溶剂的摩尔配比； 在另外一些具体实例中，本专利技术还涉及为了得到符合药物质量和纯度标准的氟莱哌素晶体产品而进一步纯化和精制的详细工艺流程，如图2所示。 本专利技术的合成工艺从收率、中间体以及终产品的纯度上都具有其绝对优势。本专利技术的工艺为制备三硫醚衍生物提供了有效的转换，并且极大地改进了分离和纯化过程，特别是氟莱哌素的大规模生产这些优势更为显著。本专利技术还涉及采用本专利技术所述的生产工艺所生产出来的高纯度氟莱哌素及三硫醚产品。 本专利技术描述的大规模合成氟莱哌素，二 (对-氟苄基)三硫醚的大规模合成工艺，对类似的、具有两个取代苄基或取代杂环亚甲基在两端的三硫醚衍生物的合成具有很高的普遍通用性。因此，本专利技术还涉及大规模合成生产其他含有2个苄基(Ar-CH厂)或杂环亚甲基(Heterocyclic ring-CH厂)的对称三硫醚衍生物的生产工艺；在此处所述的芳香环上或在杂环上可以取代有一、二、三、四、或五个取代基团，这些基团可能是相同或不同的，但这些基团不包括能与这个反应中的中间体起反应的亲核基团(例如，0H、 SH和NH2)。附图说明 图1是本专利技术大规模合成和纯化氟莱哌素的工艺流程图。 图2是本专利技术氟莱哌素标准品制备的纯化与精制流程图。 图3是本专利技术氟莱哌素的红外光谱图。 图4是本专利技术氟莱哌素的^ NMR谱图。 图5是本专利技术氟莱哌素的13C NMR图谱。 图6是本专利技术氟莱哌素的19F NMR谱图。 图7是本专利技术X-射线衍射分析所得氟莱哌素单晶分子结构图。具体实施例方式除非另有定义，本专利技术所使用的所有科学技术术语与在本专利
内科技专家常使用和理解的意义相同。本专利技术所引用的所有专利，应用，已公开的申请及其他出版物均属于原始引用并未加修改。如有本专利技术所述定义与其他文献和专利上的定义不一致，以本专利所述定义为准。 本专利技术中所使用的"一"是指"至少有一个"或"一个或多个"。 本专利技术中使用的术语"烷基"是指饱和烃基团，包括直链，支链，或环状结构，尤其要考虑的是低级烷基基团(即那些有10个或少于10个碳原子的基团)。烷基基团包含1-10个碳原子，也可以含有1-6个碳原子，也可以包括1-4个碳原子。如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基等都属烷基基团的典型例子。在本文中使用的术语"烷烯基"指的是至少含有一个双键的烷烃基。因此，所指烷烯基团包括直链的、支链的或环状的烯基团，可以含有2-10个碳原子，也可以含有2-6个碳原子，又可以含有2-4个碳原子(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等)。同样，本专利技术中使用的术语"炔基"与烷基或烯基的定义类同，但至少含有一个三键。所指炔基包括直链的、支链的或环状的炔烃，可含有2-10个碳原子，也可含有2-6碳个原子，又可含有2-4个碳原子(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等等)。 在本专利技术中使用的术语"环烷基"指的是环状的烷烃(即，其中碳氢化合物的碳链形成一个环)，最好包括三至八个碳原子。因此，所指环烷烃包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。因此，在环烷基的环中包含一个或两个双键即形成了 "环烯基"。 在上述烷基、烯基、炔基和环烷基团上还可能被适合于它们结构的取代基团任选地取代。例如，当烷基、烷烯基、炔基或环烷基上有取代基团时，这些取代基团包括氧代(=0)、卤素(氯、溴、氟、碘)、氰基、羧基、氨基、酯基、酰基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、乙酰氨基、杂环和芳香基。"杂烷基"、"杂烯基"和"杂炔基"以及类似基团的定义与相应的碳氢基团(烷基、烯基和炔基)的定义相同，然而，此处的'杂'字所指的基团是在相应的烷基、烯基、炔基中至少有一个碳原子被氮、氧或硫原子取代，组成一个杂烷基、杂烯基或杂炔基基团。杂烷基包括烷氧基和烷硫基基团，如氧-烷基和硫-烷基所构成的基团，尤其是含有1-4个碳原子的烷氧基和烷硫基，仲氨基和叔胺基等。 本专利技术中的"酰基"指在一个烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基上连接一个羰基，例如-C( = O)R，其中R是烷基、烯基、炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备分子式为（Ⅰ）的化合物的工艺流程，　　Ｒ－ＣＨ↓［２］－Ｓ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ↓［２］－Ｒ　（Ⅰ），　　此工艺流程包括下列步骤：　　ａ）将Ｎ－（三甲基硅）咪唑溶解到一种有机溶剂中，形成溶液；　　ｂ）将单一纯的二氯化硫加入到上述溶液中，形成含有二咪唑硫醚的反应混合物；以及　　ｃ）不经过分离，使二咪唑硫醚直接与分子式为ＲＣＨ↓［２］ＳＨ的硫醇反应，得到分子式（Ⅰ）的产物；　　其中Ｒ是取代的或未取代的芳香基或杂原子芳香环基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：安浩云，莫小鹏，
申请(专利权)人：美国艾森生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]