【技术实现步骤摘要】
新型抗药抗体以及其用途
[0001]本公开总体上涉及新型抗药抗体(具体地，抗PD
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L1/4
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1BB双特异性抗体的抗药抗体)、其抗原结合片段以及其用途。
技术介绍
[0002]抗药抗体(ADA)通常用于在药物开发过程期间检测和定量治疗性抗体。例如，ADA可以用于治疗性抗体的药代动力学测定或免疫原性测定。另外，ADA还可以用作中和抗体(NAB)以中和治疗性抗体的活性，从而减少由治疗性抗体引起的副作用(例如，细胞因子风暴)。
[0003]ATG
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101是PD
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L1/4
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1BB双特异性抗体，其被设计成以依赖PD
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L1交联的方式活化4
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1BB阳性T细胞并且有效治疗肿瘤而没有脱靶肝毒性(on
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target
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off
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tumor liver toxicity)(参见Hui Yuwen等人,《癌症免疫疗法杂志(J Immunother Cancer)》2021；9(增刊2):A1
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A1054)。在ATG
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101的临床前和临床研究中，需要能够以高亲和力识别和结合ATG
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101的分子来检测ATG
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101，并且由此研究ATG
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101的PK/PD特性。
[0004]仍需要新型抗药抗体(具体地，抗PD
‑
L1/4
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种抗体或其抗原结合片段，包括：包含在选自由以下组成的组的重链可变(VH)区序列中的任何一个内的一个或两个或三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)：SEQ ID NO:7、15、23、31、39、47、55和63；和/或包含在选自由以下组成的组的轻链可变(VL)区序列中的任何一个内的一个或两个或三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)：SEQ ID NO:8、16、24、32、40、48、56和64。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括至少一个重链或轻链互补决定区(CDR)，所述CDR包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、22、25、26、27、28、29、30、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、57、58、59、60、61和62。3.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，包括VH区，所述VH区包括HCDR1、HCDR2和HCDR3中的一个或两个或三个，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、2、3、9、10、11、17、18、19、25、26、27、33、34、35、41、42、43、49、50、51、57、58和59。4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括VL区，所述VL区包括LCDR1、LCDR2和LCDR3中的一个或两个或三个，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、5、6、12、13、14、20、21、22、28、29、30、36、37、38、44、45、46、52、53、54、60、61和62。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括：i.HCDR1，所述HCDR1包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、9、17、25、33、41、49和57；ii.HCDR2，所述HCDR2包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、10、18、26、34、42、50和58；以及iii.HCDR3，所述HCDR3包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、11、19、27、35、43、51和59。6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括：i.LCDR1，所述LCDR1包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:4、12、20、28、36、44、52和60；ii.LCDR2，所述LCDR2包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:5、13、21、29、37、45、53和61；以及iii.LCDR3，所述LCDR3包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:6、14、22、30、38、46、54和62。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括：i.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；ii.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；iii.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述
HCDR2包括如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；iv.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；v.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列；vi.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列；vii.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；或viii.HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列。8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包括：i.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；ii.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列；iii.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；iv.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；v.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列；vi.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列；vii.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；或viii.LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列，所述
LCDR2包括如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括：i.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；ii.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列；iii.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；iv.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；v.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列；vi.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列；vii.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；或viii.HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包括如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列，所述LCDR1包括如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括VH区，所述VH区具
有如SEQ ID NO:7、15、23、31、39、47、55或63所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7、15、23、31、39、47、55或63具有至少80％序列同一性的同源序列。11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括VL区，所述VL区具有如SEQ ID NO:8、16、24、32、40、48、56或64所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:8、16、24、32、40、48、56或64具有至少80％序列同一性的同源序列。12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括VH/VL氨基酸序列对，所述氨基酸序列对选自由以下组成的组：SEQ ID NO:7/8、15/16、23/24、31/32、39/40、47/48、55/56和63/64。13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，进一步包括一个或多个氨基酸残基取代或修饰，但仍保留对ATG
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101的特异性结合亲和力。14.根据权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述取代或修饰中的至少一个位于所述VH区或所述VL区的一个或多个CDR序列中。15.根据权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述取代或修饰中的至少一个位于所述VH区或所述VL区的一个或多个非CDR序列中。16.根据前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，进一步包括一个或多个非天然氨基酸(NNAA)取代。17.根据权利要求16所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述NNAA是能够被缀合的。18.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其能够与ATG
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101的PD
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L1结合部分和/或4
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1BB结合部分特异性结合(如通过ELISA测定所测量的)；或与ATG
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101竞争结合PD
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L1和/或4
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1BB。19.一种抗体或其抗原结合片段，其与根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段竞争结合ATG
‑
101。20.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体或其抗原结合片段。21.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其是标记的抗体、二价抗体、抗独特型抗体或融合蛋白。22.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其是双功能抗体(diabody)、Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、Fd、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv
‑
dsFv
’
)、二硫键稳定的双功能抗体(ds diabody)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双功能抗体)、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体或二价结构域抗体。23.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，进一步包括Fc区，任选地人免疫球蛋白(Ig)的Fc区，或任选地人IgG的Fc区。24.根据权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc区源自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。25.根据权利要求24所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc区包括选自由SEQ IDNO:83
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86组成的组的氨基酸序列。26.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链是λ轻链或κ轻链。27.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，是双特异性或多特异
性抗体或其抗原结合片段。28.根据权利要求27所述的抗体或其抗原结合片段，能够与ATG
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101的PD
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L1结合部分和4
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1BB结合部分特异性结合。29.根据权利要求28所述的抗体或其抗原结合片段，包括：i.包含在选自由以下组成的组的重链可变(VH)区序列中的任何一个内的一个或两个或三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)：SEQ IDNO:7、15、23和31；ii.包含在选自由以下组成的组的重链可变(VH)区序列中的任何一个内的一个或两个或三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)：SEQ IDNO:39、47、55和63；iii.包含在选自由以下组成的组的轻链可变(VL)区序列中的任何一个内的一个或两个或三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)：SEQ IDNO:8、16、24和32；以及iv.包含在选自由以下组成的组的轻链可变(VL)区序列中的任何一个内的一个或两个或三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)：SEQ IDNO:40、48、56和64。30.根据权利要求29所述的抗体或其抗原结合片段，包括：i.包括如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ IDNO:5所示的氨基酸序列的LCDR2、包括如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的LCDR3、包括如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列的LCDR2以及包括如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列的LCDR3；ii.包括如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ IDNO:5所示的氨基酸序列的LCDR2、包括如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的LCDR3、包括如SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列的LCDR2以及包括如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列的LCDR3；iii.包括如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ IDNO:5所示的氨基酸序列的LCDR2、包括如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的LCDR3、包括如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列的LCDR2以及包括如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列的LCDR3；iv.包括如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ IDNO:5所示的氨基酸序列的LCDR2、包括如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的LCDR3、包括如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如
SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列的LCDR2以及包括如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列的LCDR3；v.包括如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQID NO:13所示的氨基酸序列的LCDR2、包括如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的LCDR3、包括如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列的LCDR2以及包括如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列的LCDR3；vi.包括如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQID NO:13所示的氨基酸序列的LCDR2、包括如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的LCDR3、包括如SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列的LCDR1、包括如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列的LCDR2以及包括如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列的LCDR3；vii.包括如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的HCDR1、包括如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的HCDR2、包括如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的HCDR3、包括如SEQ I...
【专利技术属性】
技术研发人员：宇文辉，陈朋，侯冰，单波，梅建明，
申请(专利权)人：德琪杭州生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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