【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本公开大体上涉及新颖抗cd24抗体。
技术介绍
1、分化簇24(cd24，uniprot：p25063)(也称为热稳定抗原(heat stable atigen；hsa)或小细胞肺癌簇4抗原)为32氨基酸粘蛋白样糖基化磷脂酰肌醇(gpi)锚定分子，其高度糖基化且经由gpi连接锚定到细胞表面。cd24可与先天性免疫细胞(例如巨噬细胞)上表达的唾液酸结合ig样凝集素10(siglec-10)相互作用，以便减少对感染、败血症、肝损伤和慢性移植物抗宿主疾病的损伤性发炎性反应(pirruccello等人,《免疫学杂志(j.immunol.)》136,3779-3784(1986)；chen等人,《糖生物学(glycobiology)》9,800-806(2014)；chen等人,《细胞(cell)》152(3),467-478；chen gy等人《自然·生物技术(naturebiotechnology)》29,428-435(2011)；chen gy等人《科学(science)》323(5922),1722-1725(2009)；和toubai t等人《血液(blood)》123(22),3512-3513(2014))。cd24与siglec-10的结合诱导由shp-1和/或shp-2磷酸酶介导的抑制性信号级联，所述磷酸酶与siglec-10的细胞质尾区中的基于两种免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)相关，由此阻断铎样受体(tlr)介导的发炎和通过巨噬细胞进行细胞吞噬所需的细胞骨架重排(crocker pr等人,《自然综述
2、已在基于免疫组织化学研究的各种癌细胞中观测到cd24的过度表达，包括但不限于乳腺癌(85％)、直肠癌(84％)、卵巢癌(83％)、胰腺癌(72％)、膀胱癌(62％)、胆管癌(51％)、前列腺癌(48％)和小细胞肺癌(45％)。28项研究的元分析(meta-analysis)揭露cd24在68％的人类癌症中过度表达，且cd24表达与较高自我更新能力、更多癌转移和不良预后相关(krisiansen g.等人,《美国病理学杂志(am j pathol)》,161:1215-1221,2002；krisiansen g.等人,《临床癌症研究(clin cancer res)》,9:4906-4913,2003；krisianseng.等人,《英国癌症杂志(br j cancer)》,88:231-236,2003；kristiansen g.等人,《前列腺(prostate)》,58:182-192,2004；hocob j.等人,《胰腺病学(pancreatology)》,4:454-460,2004；samuel e d,《生物医学中心(biomed central)》,3:3-15,2004；min-cheng s.等人,《癌症通讯(cancer letter)》,1-6,2005和lee等人,《肿瘤报告(oncol.rep.)》2009,22,1149-1156)。近期研究显示，癌细胞可采用先天性免疫系统的cd24介导的抑制作为避免被表达siglec-10的巨噬细胞清除的机制(amira等人,《自然(nature)》.2019年8月；572(7769):392-396)。
3、尽管开发靶向cd24的治疗剂，但存在对新颖抗cd24抗体的显著需要。
技术实现思路
1、在整个本公开中，冠词“一(a/an)”和“所述”在本文中用于指一个(种)或多于一个(种)(即，至少一个(种))所述冠词的语法对象。举例来说，“一抗体”意指一种抗体或多于一种抗体。
2、本公开提供新颖抗cd24抗体分子、氨基酸和其核苷酸序列，和其用途。
3、在一个方面中，本公开提供一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含1、2或3个选自由以下组成的群组的重链互补决定区(cdr)序列：seq id no:1、3、5、7、9、11、14、16、17、18、19、21、23、25、27、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、95、96、97、104、105、106、113、114、115、126、127、128、136、137、150、151、152、160、161、162、168、169、170、222、223和224，和/或1、2或3个选自由以下组成的群组的轻链cdr序列：seq id no:2、4、6、8、10、12、13、15、20、22、24、26、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、98、99、100、107、108、116、117、129、130、131、138、139、140、145、153、154、155、163、171、172、173、184、185、186、187、188、225、226和227。
4、在一些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的群组的重链可变区：
5、a)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:1、seq id no:3和seq id no:5的cdr序列；
6、b)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:7、seq id no:9和seq id no:11的cdr序列；
7、c)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:7、seq id no:14和seq id no:11的cdr序列；
8、d)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:16、seq id no:17和seq id no:18的cdr序列；
9、e)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:19、seq id no:21和seq id no:23的cdr序列；
10、f)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:25、seq id no:27和seq id no:28的cdr序列；
11、g)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:25、seq id no:30和seq id no:28的cdr序列；
12、h)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:32、seq id no:34和seq id no:36的cdr序列；
13、i)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:38、seq id no:40和seq id no:42的cdr序列；
14、j)重链可变区，其包含1、2或3个选自seq id no:44、seq id no:46和seq i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含1、2或3个选自由以下组成的群组的重链互补决定区(CDR)序列：SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、14、16、17、18、19、21、23、25、27、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、95、96、97、104、105、106、113、114、115、126、127、128、136、137、150、151、152、160、161、162、168、169、170、222、223和224，和/或1、2或3个选自由以下组成的群组的轻链CDR序列：SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、13、15、20、22、24、26、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、98、99、100、107、108、116、117、129、130、131、138、139、140、145、153、154、155、163、171、172、173、184、185、186、187、188、225、226和227。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组
3.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的轻链可变区：
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的重链可变区：SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:62、SEQ IDNO:66、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:86、SEQ IDNO:101、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:177、SEQ IDNO:178、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194和与其具有至少80％序列一致性的同源序列。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的轻链可变区：SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ IDNO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:103、SEQID NO:111、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:181、SEQID NO:182、SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:203、SEQID NO:221和与其具有至少80％序列一致性的同源序列。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包含一个或多个氨基酸残基取代或修饰，但仍保持与人类CD24或食蟹猕猴CD24的特异性结合亲和力。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述取代在一个或多个CDR序列中，和/或在一个或多个所述VH或VL序列中但不在任一个所述CDR序列中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包含免疫球蛋白恒定区，任选地人类Ig的恒定区，或任选地人类IgG的恒定区。
11.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述恒定区包含人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定区。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其为嵌合的或人源化的。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含1、2或3个选自由以下组成的群组的重链互补决定区(cdr)序列：seq id no:1、3、5、7、9、11、14、16、17、18、19、21、23、25、27、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、95、96、97、104、105、106、113、114、115、126、127、128、136、137、150、151、152、160、161、162、168、169、170、222、223和224，和/或1、2或3个选自由以下组成的群组的轻链cdr序列：seq id no:2、4、6、8、10、12、13、15、20、22、24、26、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、98、99、100、107、108、116、117、129、130、131、138、139、140、145、153、154、155、163、171、172、173、184、185、186、187、188、225、226和227。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的重链可变区：
3.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的轻链可变区：
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的重链可变区：seq id no:50、seq id no:54、seq id no:58、seq id no:62、seq idno:66、seq id no:70、seq id no:74、seq id no:78、seq id no:82、seq id no:86、seq idno:101、seq id no:109、seq id no:118、seq id no:122、seq id no:132、seq id no:141、seq id no:146、seq id no:156、seq id no:164、seq id no:174、seq id no:177、seq idno:178、seq id no:179、seq id no:189、seq id no:190、seq id no:191、seq id no:192、seq id no:193、seq id no:194和与其具有至少80％序列一致性的同源序列。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的群组的轻链可变区：seq id no:52、seq id no:56、seq id no:64、seq id no:68、seq idno:72、seq id no:76、seq id no:80、seq id no:84、seq id no:88、seq id no:103、seqid no:111、seq id no:120、seq id no:124、seq id no:134、seq id no:143、seq id no:148、seq id no:158、seq id no:166、seq id no:176、seq id no:180、seq id no:181、seqid no:182、seq id no:183、seq id no:195、seq id no:196、seq id no:197、seq id no:198、seq id no:199、seq id no:200、seq id no:201、seq id no:202、seq id no:203、seqid no:221和与其具有至少80％序列一致性的同源序列。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包含一个或多个氨基酸残基取代或修饰，但仍保持与人类cd24或食蟹猕猴cd24的特异性结合亲和力。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述取代在一个或多个cdr序列中，和/或在一个或多个所述vh或vl序列中但不在任一个所述cdr序列中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包含免疫球蛋白恒定区，任选地人类ig的恒定区，或任选地人类igg的恒定区。
11.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述恒定区包含人类igg1、igg2、igg3或igg4的恒定区。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其为嵌合的或人源化的。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其为双功能抗体、fab、fab'、f(ab')2、fd、fv片段、二硫键稳定的fv片段(dsfv)、(dsfv)2、双特异性dsfv(dsfv-dsfv')、二硫键稳定的双功能抗体(ds双功能抗体)、单链抗体分子(scfv)、scfv二聚体(二价双功能抗体)、多特异性抗体、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体和二价结构域抗体。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其为双特异性的。
15.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其能够与cd24的第一和第二表位特异性结合，或能够与cd24和第二抗原特异性结合。
16.根据权利要求15所述的抗体或其抗原结合片段，其经由fab结合cd24且经由scfv结合所述第二抗原。
17.根据权利要求16所述的抗体或其抗原结合片段，所述第二抗原结合scfv可操作地连接于所述cd24结合fab之后的所述重链恒定区的c端。
18.根据权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体分子包含呈以下型式的重链：vh(抗cd24)-ch1-铰链-ch2-ch3-间隔子-第二抗原结合scfv，所述重链与呈vl(抗cd24)-cl型式的轻链缔合。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述第二抗原为免疫相关靶标，其任选地选自由以下组成的群组：pd-l1、pd-l2、pd-1、clta-4、tim-3、lag3、cd160、2b4、tgfβ、vista、btla、tigit、lair1、ox40、cd2、cd27、icam-1、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7-h3、lfa-1、icos、4-1bb、gitr、cd30、cd40、baffr、hvem、cd7、light、il-2、il-15、cd3、cd16、sirpα、siglec 10、lilrb2、clever-1、macro、lilrb4、siglec15、csf1r、psgl-1、vsig-4、b2m和cd83。
20.根据权利要求16所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述第二抗原包含肿瘤抗原。
21.根据权利要求20所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述肿瘤抗原包含ca-125、神经节苷脂g(d2)、神经节苷脂g(m2)和神经节苷脂g(d3)、cd19、cd20、cd33、cd47、cd52、ep-cam、cea、cldn18.2、铃蟾素样肽、psa、her2/neu、表皮生长因子受体(egfr)、erbb2、erbb3/her3、erbb4、cd44v6、cd44v9、ki-67、癌症相关粘蛋白、vegf、vegfr(例如vegfr3)、雌激素受体、lewis-y抗原、tgfβ1、igf-1受体、egfα、c-kit受体、转铁蛋白受体、il-2r、cdh6、cea、folr1、trop2、ptk7、slitrk6、cd142、nectin-4、ror1、ror2、cd142、cd123、cd22、cd79b、dll3、slc家族或co17-1a。
22.根据权利要求21所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述肿瘤抗原为cd47。
23.根据权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，其包含呈以下型式的重链：vh(抗cd24)-ch1-铰链-ch2-ch3-间隔子-scfv(抗cd47)，所述重链与呈vl(抗cd24)-cl型式的轻链缔合。
24.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段连接到一个或多个缀合物，任选地，其中所述缀合物直接或经由连接子共价连接。
25.根据权利要求24所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述缀合物包含清除调节剂、化学治疗剂、毒素、放射性同位素、镧系元素、发光标记、荧光标记、酶-底物标记、dna烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白结合剂或其它抗癌药物。
26.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段能够与cd24特异性结合，并且任选地其中所述cd24来源于人类或食蟹猕猴，并且任选地其中所述cd24为重组cd24或在细胞表面上表达的cd24。
27.一种抗体或其抗原结合片段，其与根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段竞争相同表位。
28.根据权利要求27所述的抗体或其抗原结合片段，其与包含以下的抗体或其抗原结合片段竞争相同表位：重链可变区，其包含分别为seq id no:104、seq id no:105和seq idno:106的hcdr1、hcdr2和hcdr3；和轻链可变区，其包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述lcdr1包含选自由seq id no:107、184、185、186、187和188组成的群组的氨基酸序列，所述lcdr2包含seq id no:108的氨基酸序列，且所述lcdr3包含seq id no:37的氨基酸序列。
29.根据权利要求27所述的抗体或其抗原结合片段，其与包含以下的抗体或其抗原结合片段竞争相同表位：重链可变区，其包含分别为seq id no:95、seq id no:96和seq idno:97的hcdr1、hcdr2和hcdr3；和轻链可变区，其包含分别为seq id no:98、seq id no:99和seq id no:100的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
30...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈朋，侯冰，邓敏，刘芸，罗佳美，宇文辉，单波，梅建明，
申请(专利权)人：德琪杭州生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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