制备2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的方法技术

氯化试剂与式（Ⅰ）所示化合物或式（Ⅱ）化合物在溶剂中反应，在该溶剂中氯化氢是不溶的或具有低的溶解度，制备２－烷基－４－异噻唑啉－３－酮。式中Ｒ表示Ｃ↓［１－８］烷基或芳烷基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为工业消毒剂的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的制备方法。已作为工业消毒剂的异噻唑啉-3-酮是2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮和5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的混合物。然而，随着最近出现的与5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮有关的诱变性问题，需要其中5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的含量低或不含该化合物的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。已经发现许多制备2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的方法。例如，象在USP3,849,430和EP 95907中所提出的，在已酸乙酯溶剂中将N-烷基-3-巯基丙酰胺进行氯化，得到2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮和5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的混合物。但是，该处提出的制备方法并没有提供减少5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的含量的任何手段。在EP 0 437 354中提出的方法是用无水氨只对存在于2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐和5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐的混合物中的5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮进行中和反应而以相对较高纯度分离出2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的方法。但是，该制备方法程序繁杂，并且引起诱变性的5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的含量如前。此外，在试图除去5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的操作中损失相当大量的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。还有，EP0678510提出一种方法，即在有机溶剂中加热2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐和5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐的混合物。利用2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐和5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐在有机溶剂中溶解度的差别，使2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐得到精制，但是，仍和以前一样保留了足以引起诱变性的5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的含量，并且仍然不可避免地要损失2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。如上所述，所有现有技术都是通过将被5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮污染的混合物进行纯化而得到2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮，而不是优选地制备所需要的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。然而，要通过精制进程完全除去5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮仍是困难的，并且不可避免地要损失一些2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。此外，由于增加了精制过程，使得制备过程更为复杂。因此，为了以工业上有利的方式得到高纯度的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮，有利的手段是在制备阶段尽最大可能抑制5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的生成，并且减少由于纯化过程造成的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的损失。由上述情况看出，本专利技术的目的是提供一种方法，使得通过工业上简单的方法、以有利的产量得到高纯度的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮，并且使得该产品不含有或者在不引起诱变性的足够低的水平上含有5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。通过检验，本专利技术人研究出一种制备2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的方法，其中5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的生成大大减少，其结果说明了一件意想不到的事实，即生成2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮和5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的选择性显著地随着在反应中所用的溶剂类型而变化。具体说，反应中所用溶剂中氯化氢的溶解度和2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮相对于5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的生成比率之间的相互关系已被发现，这导致本专利技术的完成。按照本专利技术，制备通式(III)所代表的2-烷基-4-异噻唑啉3-酮的方法， 其中R代表C1-8烷基或芳烷基，其特征在于，下述式(I)所代表的化合物， 式中R具有前述式(III)中所给的定义，或下述式(II)所代表的化合物， 式中R具有前述式(III)中所给的定义，在一种溶剂(在其中氯化氢是不溶的或具有低的溶解度)中与氯化试剂反应，所用比率是每摩尔式(I)化合物对2当量氯化试剂或每摩尔式(II)化合物对3摩尔当量氯化试剂。式(I)、(II)和(III)中R基团代表C1-8烷基或芳烷基。工业上优选甲基或正辛基。前述溶剂优选应是对式(I)、(II)和(III)化合物以及氯化试剂是惰性的。惰性是指该溶剂不与式(I)、(II)、(III)化合物或氯化试剂反应。此外，上述溶剂优选应当是氯化氢在其中不溶解或具有低溶解度的那些。更具体讲，在常温常压下的优选溶剂中氯化氢的溶解度优选地应是摩尔份数0.04或更少，更优选0.03或更少，再更优选0.02或更少。前述溶剂优选应选自有机溶剂，尤其是卤代脂肪烃、卤代芳香烃和脂肪烃。该溶剂优选是二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯、二氯苯、戊烷、己烷、环己烷、庚烷和辛烷。在实施本专利技术时，更优选将式(I)或式(II)化合物与氯化试剂反应生成的式(II)的盐酸盐分离，并用溶剂(其不与该盐发生反应，并且该盐在其中的溶解度低)洗涤所述盐。由于制备式(III)的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的本专利技术 (式中R表示C1-8烷基或芳烷基)其特征在于式(I)化合物 (式中R具有前述式(III)中的相同定义)或式(II)代表的化合物 (式中R具有前述式(III)中的相同定义)与氯化试剂在溶剂(其中氯化氢是不溶的，或具有低的溶解度)中反应，所用氯化试剂的比率是2摩尔当量氯化试剂/每摩尔式(I)化合物或3摩尔当量氯化试剂/每摩尔式(II)化合物，所以实际上没有5-氯-2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮(-种诱变性物质)存在，而且2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮可以高选择性制得。还有，因为可以选择性地得到2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮，就不需要象上述传统方法中那样重复纯化过程，因而导致一种很经济的制备方法，同时使精制步骤中的产量损失减至最小。上述效果可以通过使用这样一种溶剂获得，在该溶剂中，在常温常压条件下氯化氢的溶解度按摩尔份数是0.04以下。通过使用对式(I)、(II)、(III)化合物和氯化试剂都呈惰性的溶剂，可以有效地减少副产物的生成。此外，通过除去由式(I)或(II)化合物与氯化试剂反应生成的式(III)化合物的盐酸盐，并且然后增加用一种溶剂(在其中该盐酸盐具有低的溶解度，并且其不与该盐酸盐发生反应)洗涤该盐酸盐的过程，便可以制备高纯度的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮。详细解释优选的实施方案。具体地说，制备通式(III)所示的2-烷基-4-异噻唑啉-3-酮的方法， (式中R表示C1-8烷基或芳烷基)，其特征在于式(I)所示的化合物 (式中R具有上述式(III)中相同的定义)，或式(II)所示的化合物 (式中R具有与上述式(III)中相同的定义)，在一种溶剂中与氯化试剂反应，在该溶剂中氯化氢是不溶的，或者具有低的溶解度。对于本专利技术中所用的式(I)或(II)表示的化合物的合成方法，这里没有具体限制。例如，式(I)和式(II)化合物可以由相应的烷基酯通过用烷基或芳烷基胺在惰性有机溶剂或不使用任何溶剂的情况下进行酰胺化反应而容易地制得。式(I)或式(II)所示化合物可以通过重结晶或蒸馏进行精制，然后用于本反应中，或者，如果胺的残留量减至最少，则可将粗产品适当地用于本反应中。对于本反应中使用的氯化试剂没有特别的限制。例如，可以使用氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅲ）所示的２－烷基－４－异噻唑啉－３－酮的方法， ＊＊＊ 式中Ｒ表示Ｃ↓［１－８］的烷基或芳烷基， 其特征在于式（Ⅰ）所示化合物 Ｈ－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊ 式中Ｒ具有前述式（Ⅲ）中相同的定义， 或式（Ⅱ）所示化合物 －（－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊）↓［２］ 式中Ｒ具有前述式（Ⅲ）中相同的定义，在溶剂中与氯化试剂反应，在上述溶剂中氯化氢是不溶解的或具有低的溶解度，所用比率是２摩尔当量氯化试剂／每摩尔式（Ⅰ）化合物或３摩尔当量氯化试剂／每摩尔式（Ⅱ）化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：森田真之，刘国斌，米田纪子，
申请(专利权)人：株式会社凯美科瑞亚，
类型：发明
国别省市：JP[日本]