４－喹唑啉酮－６－甲氨基二硫代甲酸酯及其药用组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了通式（Ｉ）所示的４－喹唑啉酮－６－甲氨基二硫代甲酸酯类化合物，其中：Ｒ１是Ｃ１－６的直链或支链烷基，氨基；Ｒ２是氢，Ｃ１－４的直链或支链烷基；Ｒ３是Ｃ１－１０的直链或支链烷基，Ｃ２－６的烯基，Ｃ２－６的炔基。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式（Ｉ）所示的化合物对人肺癌（Ａ－５４９）、人乳腺癌（ＭＦＣ－７）、人结肠癌（ＨＴ２９、ＨＣＴ－１１６）和人宫颈癌（ＨｅＬａ）细胞的生长具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。式Ｉ

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，更具体地说涉及4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯，及其药用组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
喹唑啉是一种重要的含氮杂环化合物母体，其各种衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗高血压和抗菌等方面都显示出优良的活性。特别是用喹唑啉代替叶酸分子中的蝶啶环而得到的叶酸类似物，作为抗叶酸剂(antifolate)在肿瘤治疗中发挥了重要的作用。例如，Raltitrexed作为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物已得到了广泛的应用。 另一方面，从十字花科植物(crucifers)中分离出的一些植物抗毒素，例如Brassinin，其中含有氨基二硫代甲酸酯的结构。研究表明，Brassinin对癌症有化学预防作用[Metha，R.G.，Liu，J.，Constantinou，A.，Thomas，C.F.，Hawthorne，M.，You，M.， C.，Pezutto，J.M.，Moon，R.C.，Moriarty，M.R.Cancer chemopreventive activity of brassinin，aphytoalexin from cabbage.Carcinogenesis 1995，16，399-404]；对小鼠白血病L1210和黑色素瘤B16细胞具有抑制作用[Sabol，M.，Kutschy，P.，Siegfried，L.， A.， M.，Hrbková，H.Dzurilla，M.，Maruskova，R..Starkova，J.，Paulikova，E.Cytotoxic effect of cruciferous phytoalexins againstmurine L 1210 leukemia and B16 melanoma.Biologia 2000，55，701-707]；而且对人白血病T-Jurkat细胞的增殖具有抑制作用[Pilátová，M.， M.，Kutschy，P.， A，Mezencev，R.， Z.， M.，Monde，K.，Mirossay，L.， J.Cruciferous phytoalexinsantiproliferative effects inT-Jurkat leukemic cells.Leuk.Res.2005，29，415-421]。 氨基二硫代甲酸酯结构与喹唑啉酮的拼合，在抗肿瘤药物研究中已显示出了重要的应用价值。例如，中国专利(曹胜利，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用，专利号ZL 200510053618.5)公开了将氨基二硫代甲酸酯结构片段作为亲脂性侧链，引入到4-喹唑啉酮的6位，所得到的4-喹唑啉酮衍生物对人慢性髓性白血病K562细胞体外生长具有显著的抑制作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一类4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途，与中国专利(ZL200510053618.5)中将4-喹唑啉酮作为氨基二硫代甲酸酯的酯基组成部分不同，本专利技术将4-喹唑啉酮与氨基相连接，所形成的4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯在结构上与中国专利ZL200510053618.5有着明显的区别。 本专利技术的目的是提供一种4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物。 本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。 本专利技术的另一个目的是提供包含上述4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物的药用组合物。 本专利技术的另一个目的是提供上述4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯化合物的用途。 在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供了一种4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯，如通式(I)所示 其中 R1是C1-6的直链或支链烷基，氨基；优选地，C1-3的烷基，氨基；更优选地，甲基，或氨基； R2是氢，C1-4烷基；优选地，氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基；更优选地，氢，或甲基； R3是C1-10的未取代的或者取代的直链或支链烷基，C2-6的未取代的或者取代的烯基，或C2-6的未取代的或者取代的炔基；这里，所述取代是指被苯基或取代苯基、氰基、硝基、羟基、羧基、酯基、或者卤原子(如氟、氯、溴或碘)中的一个或者多个所取代；优选地，R3为甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，壬基，或癸基；或者被2个以上未取代或取代苯基所取代的C1-3烷基，被1个以上未取代或取代苯基和1个以上氰基所取代的C2-6烷基；这里所述取代苯基是指被1～5个C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、卤原子所取代；更优选地，R3为甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，烯丙基，炔丙基，苄基，4-甲基苯甲基，4-氟代苯甲基，4-氯代苯甲基，4-溴代苯甲基，2，4-二氟代苯甲基，五氟苯甲基，2，4-二氯代苯甲基，4-硝基苯甲基，4-氰基苯甲基，4-羧基苯甲基，4-乙氧羰基苯甲基，二苯甲基，(3，3-二苯基-3-氰基)丙基。 在本专利技术的一种特别优选的实施方案中，本专利技术式(I)化合物为下列化合物中的一种 (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸甲酯(化合物1)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸乙酯(化合物2)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸异丙酯(化合物3)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正丁酯(化合物4)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸仲丁酯(化合物5)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正己酯(化合物6)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸正辛酯(化合物7)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸烯丙酯(化合物8)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸炔丙酯(化合物9)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(3，3-二苯基-3-氰基)丙酯(化合物10)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸苄酯(化合物11)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-甲苯基)甲酯(化合物12)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氟代苯基)甲酯(化合物13)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(2，4-二氟代苯基)甲酯(化合物14)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸五氟苯甲酯(化合物15)； (3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基)甲基氨基二硫代甲酸(4-氯代苯基)甲酯(化合物16)； 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－喹唑啉酮－６－甲氨基二硫代甲酸酯，如通式（Ⅰ）所示：　　＊＊＊　式Ⅰ　　（Ⅰ）　　其中：　　Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］的直链或支链烷基，氨基；优选地，甲基，或氨基；　　Ｒ↑［２］是氢，或Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－１０］的未取代的或者取代的直链或支链烷基，Ｃ↓［２－６］的未取代的或者取代的烯基，或Ｃ↓［２－６］的未取代的或者取代的炔基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曹胜利，许兴智，廖蓟，王瑶，韩莹，赵保丽，刘红芹，陈琳琳，李小荣，
申请(专利权)人：首都师范大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]