＊＊＊ （１．３．０） 本发明专利技术描述了制备式（１．３．０）化合物的方法，该方法具体描述详见说明书。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
请参阅我们于1998年12月8日递交的申请号为09/207,342的有关申请(代理人Docket案卷号PC8708C)；上述中请系申请日为1998年2月6日、申请号为09/020,014的申请(代理人Docket案卷号PC8708B),现美国专利5,883,106的分案申请，而后者则又是下列两件申请的继续申请其中第一件于1995年5月29日提出申请，申请号为08/809,901(代理人Docket案卷号PC8708A)，现已放弃，它要求了现已放弃的申请日为1994年10月18日、申请号为PCT/JP94/01747申请(代理人Docket案卷号PC8708)的优先权；第二件中请于1995年5月29日提出申请，申请日为PCT/IB95/00408的§371申请(代理人Docket案卷号PC8708A)，现已失效，但公开号为WO96/11911(公开日1996年4月25日)，它公开了用于治疗炎症性疾病和变态反应的5-脂氧合酶抑制剂。其中描述了数种制备羧酸5-脂氧合酶抑制剂的方法，但没有公开教导本领域技术人员获得本专利技术改进方法的任何内容。还请参阅我们1998年12月22日递交的与此有关的、申请号为60/113,221(代理人Docket案卷号PC10097)的申请，其中公开了制备4-{3--苯基}-四氢吡喃-4-羧酸酰胺甲磺酸盐的新方法。但所述方法与本专利技术不同。进一步可参阅与本申请同日递交的有关申请，代理人Docket案卷号分别为PC10530和PC10682，这些申请也涉及制备具有可变杂环体系的5-脂氧合酶抑制剂的方法，而且其中的一些方法要素与本申请方法相同。WO96/11911中公开了一类用作5-脂氧合酶活性抑制剂的新化合物，并由下述结构式表征 其中-Ar1为选自如下的杂环基咪唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，并通过环氮原子与X1键连；而且被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-X1为直接连键或(C1-C4)亚烷基；-Ar2为被0-2个取代基取代的亚苯基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基；-X2为-A-X-或-X-A-，其中A为直接连键或(C1-C4)亚烷基，且X为氧、硫、亚硫酰基或磺酰基；-Ar3选自亚苯基、亚吡啶基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噁唑基和亚噻唑基；并且被0-2个选自如下的取代基所取代卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-R1和R2各自为(C1-C4)烷基；或者它们-起形成下式基团-D1-Z-D2-，该基团与它们所连接的碳原子一同形成具有3-8个原子的环，其中D1和D2为(C1-C4)亚烷基，Z为直接连键或氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或1,2-亚乙烯基；并且D1和D2可被(C1-C3)烷基取代；和-Y为CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3；或CSNR3R4；其中--R3和R4各自为H或(C1-C4)烷基。关于上述化合物，(C1-C4)卤代烷基的优选含义为三氟甲基，(C1-C4)卤代烷氧基的优选含义为三氟甲氧基。优选的一组上述化合物包括这些，其中Ar2为1,4-亚苯基，并且Ar3为1,3-亚苯基或5-氟-1,3-亚苯基。在该优选组中，特别优选的化合物中的Ar1为2-烷基咪唑基、X1为直接连键和Y为CONH2，以及其中Ar1为吡咯基、X1为CH2、和Y为CONH2。上式种类抑制剂化合物的特别优选实施方案为下述式(1.0.0)化合物 这些抑制脂氧合酶作用的化合物可用于治疗或缓解包括人在内的哺乳动物的炎症性疾病、变态反应和心血管疾病。脂氧合酶活性以部分花生四烯酸级联反应形式表现出。花生四烯酸是数组生物活性内源性代谢物的生物前体。首先经过磷脂酶A2的作用，从膜磷脂中释出花生四烯酸。然后花生四烯酸(ⅰ)经环氧合酶途径代谢产生包括前列环素在内的前列腺素和血栓烷；或(ⅱ)经脂氧合酶途径代谢产生氢过氧脂肪酸，后者可进一步转化为白细胞三烯。白细胞三烯本身是一类高效活性物质，并且表现出广泛的生物效应。例如肽白细胞三烯，LTC4,LTD4和LTE4是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，并且通过增加毛细血管渗透性而导致血浆渗出。LTB4是一种强趋化剂，能促进白细胞流入，随后在炎症部位脱粒。白细胞三烯与多种人类疾病有关，包括哮喘、肺慢性阻塞性疾病，过敏性鼻炎，类风湿性关节炎，痛风，牛皮癣，特应性皮炎，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，和包括Crohn病在内的炎症性肠道病。因而能够积极地抑制脂氧合酶，亦即由此而抑制白细胞三烯生成的药剂对于急性和慢性炎症都具有重要的治疗价值。参见Masamune和Melvin，的《年度报告》。EP 0462830；EP0505122；和EP0540165中已记载了一些具体的脂氧合酶抑制剂。这里介绍一下上述专利申请公开WO96/39408中所述的数种制备脂氧合酶抑制剂的方法。这些制备方法的一种实例是偶联式(1.2.0)化合物和式(1.2.1)化合物，并可用下述反应路线表示 其中Ar1为2-甲基-咪唑-1-基；X1为直接连键；Ar2和Ar3均为亚苯基；Y为CN；以及R1和R2一起形成3,4,5,6-四氢-2H-吡喃，X2为S，结果产生硫醚，它是在硫脲和合适的催化剂(例如四(三苯膦)钯)，以及还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下由两个可置换基团Q反应形成。请参阅Chem.Lett.1379-1380(1986)和上文所提及的US5883106。据说适宜的可置换基团Q包括卤素或磺酰氧基。本专利技术涉及用于合成制备式(1.0.0)类化合物的方法领域，这些化合物中一部分是已知化合物，一部分是新化合物，还有一部分是公众所不知的，因为采用本领域迄今所知的制备方法不能制得它们。但所有这些化合物都具有作为5-脂氧合酶抑制剂的生物活性。为了更简便完整地理解本专利技术制备方法及其与现有技术之间的关系，下面提供了合成路线(10.0.0)，该路线以简化方式描述了反应步骤流程图，并借助具体实例说明各方法参数。合成路线(10.0.0)根据下面的合成路线，不难看出本专利技术制备方法的第一步涉及硫醚的形成，它使用类似于Williamson烷氧基-脱卤反应的烷硫基-脱卤技术。该步骤由钯催化剂催化，并且与特定种类的二齿辅助配体(如BINAP)一起使用。第一步之后，紧随其后的本专利技术制备方法的两个后续步骤都包括其它途径。例如其中2-甲基-咪唑-1-基通过氟原子置换进行连接的第二步，可以以合成路线中标记为(ⅱ-a)和(ⅱ-b)的两种方式进行。第一种方式使用碳酸铯，Cs2CO3，而第二种则使用固体氢氧化钠，NaOH，以及任选的催化量碳酸铯，Cs2CO3，或相转移催化剂如TBAC。第三步涉及制备甲磺酸盐的两种不同途径本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（２．０．０）四氢－４－［３－（４－氟苯基）硫基］苯基－２Ｈ－吡喃－４－甲酰胺的方法：＊＊＊ （２．０．０）该方法包括：－－（ａ）形成包括如下的反应混合物：－－（１）式（３．０．０）的四氢－４－（３－溴代－或碘代－苯基 ）－２Ｈ－吡喃－４－甲腈：＊＊＊ （３．０．０）其中Ｘ为溴或碘；－和－－－（２）式（４．０．０）的４－氟苯硫酚：＊＊＊ （４．０．０）－－（３）在具有２－７个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合 物形式；－－（４）在式（５．０．０）的强碱存在下：Ｍ－Ｏ－Ｒ↑［５］ （５．０．０）其中－－－Ｍ为选自如下的１／Ⅰａ族碱金属元素：锂，Ｌｉ；钠，Ｎａ；钾，Ｋ；铷，Ｒｂ；和铯，Ｃｓ；和－－－Ｒ↑［５］为氢，Ｈ；或直链或支链 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；所述强碱优选选自氢氧化锂，ＬｉＯＨ；氢氧化钠；ＮａＯＨ；氢氧化钾，ＫＯＨ；氢氧化铷；ＲｂＯＨ；氢氧化铯，ＣｓＯＨ；甲醇锂，ＬｉＯＣＨ↓［３］；甲醇钠，ＮａＯＣＨ↓［３］；甲醇钾，ＫＯＣＨ↓［３］；甲醇铷；ＲｂＯＣＨ↓［３］；甲醇铯，ＣｓＯＣＨ↓［３］；乙醇锂，ＬｉＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；乙醇钠，ＮａＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；乙醇钾，ＫＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；乙醇铷，ＲｂＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；乙醇铯，ＣｓＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；叔丁醇锂，ＬｉＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；叔丁醇钠，ＮａＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；叔丁醇钾，ＫＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；叔丁醇铷，ＲｂＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；和叔丁醇铯，ＣｓＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；包括上述各种碱的混合物；－和进一步地－－－（５）在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下；－以及更进一步地－－－－（６）在包括钯金属配合物的所述过渡金属催化剂的辅助配体存在下，其中所述配体为式（５．５．０）或（５．５．１）的二齿、手性、轴向不 对称芳族化合物：＊＊＊其中在式（５．５．０）中：Ｗ和Ｙ均为磷或均为氮，或者与Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、和Ｒ↑［４］一起为磷酸氢酯；ｍ和ｎ独立地为１或２；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢；（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］）烷基；苯基；萘基；联苯基；甲苯基；呋喃基；吡咯基；和吡啶基；ＡＲＹＬ↑［１］和ＡＲＹＬ↑［２］独立地选自苯...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T诺里斯，ME纳托，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。