兽用IL4/IL13受体分子制造技术

提供了涉及以下的各种实施方案：来自伴生动物物种并且与IL13和/或IL4结合的IL13R/IL4R连续多肽和IL13R/IL4R异二聚体蛋白，包括长效连续多肽和异二聚体蛋白。此类异二聚体蛋白可用于治疗如犬类、猫类、和马类等伴生动物中IL13和/或IL4诱导的病症的方法中。中IL13和/或IL4诱导的病症的方法中。中IL13和/或IL4诱导的病症的方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】兽用IL4/IL13受体分子
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年4月22日提交的美国临时申请号63/014,090和2020年4月23日提交的美国临时申请号63/014,573的权益，出于任何目的将它们各自通过引用以其整体并入本文。序列表
[0002]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2021年4月22日创建的、大小为614,620字节的名为2021
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22_01157
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[0003]本公开文本涉及连续多肽和异二聚体蛋白，所述连续多肽和异二聚体蛋白包含与伴生动物物种的IL4和/或IL13(例如犬类IL4和犬类IL13)结合的来自伴生动物物种的白细胞介素4受体片段和白细胞介素13受体片段，包括具有增加的血清半衰期的长效分子。本公开文本还涉及使用所述连续多肽和异二聚体蛋白例如用于例如在伴生动物(如犬类、猫类和马类)中治疗IL4和/或IL13诱导的病症或降低细胞中的IL4和/或IL13信号传导活性的方法。

技术介绍

[0004]白细胞介素4(IL4)是促进初始辅助T细胞分化成Th2细胞的细胞因子。白细胞介素13(IL13)对免疫细胞具有相似的作用。IL4和IL13均在T细胞介导的与过敏反应(例如特应性皮炎和哮喘)直接相关的免疫应答中发挥着重要的作用。通常认为，IL4可与异二聚体受体IL4受体亚基α(IL4R)和γc或IL4R以及IL13受体亚基α
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1(IL13R)形成信号传导复合物。IL13可与异二聚体受体IL4Ra和IL13Ra1形成信号传导复合物。IL4Ra或IL13Ra1的细胞外结构域可与IL4和/或IL13结合，并且降低所述细胞因子的游离浓度，进而减少与皮炎、哮喘和其他障碍相关的临床体征和症状。
[0005]如猫、狗和马等伴生物种动物患有许多类似于人过敏性疾病的过敏性疾病，包括特应性皮炎和哮喘。因此，仍然需要可以特异性地用于结合伴生动物IL4和/或IL13的方法和化合物，以治疗IL4/IL13诱导的病症并且降低IL4/IL13信号传导活性。

技术实现思路

实施方案1.一种包含IL13R诱饵多肽的细胞外结构域和IL4R多肽的细胞外结构域的连续多肽，其中所述IL13R诱饵和/或IL4R多肽来自伴生动物物种。实施方案2.根据实施方案1所述的连续多肽，其包含式(I)IL13Rd
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IL4R
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FP、式(II)IL4R
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IL13Rd，其中：a)IL13Rd是来自所述伴生动物物种的IL13R诱饵多肽的细胞外结构域，
b)IL4R是来自所述伴生动物物种的IL4R多肽的细胞外结构域，c)L1是第一任选的接头，d)L2是第二任选的接头，并且e)FP是融合配偶体，如IgG Fc多肽。实施方案3.一种包含IL13R多肽的细胞外结构域和IL4R多肽的细胞外结构域的连续多肽，其中所述IL13R和IL4R多肽来自伴生动物物种，其中所述连续多肽包含所述式(III)IL13R
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IL13R，其中：a)IL13R是来自所述伴生动物物种的IL13R多肽的细胞外结构域，b)IL4R是来自所述伴生动物物种的IL4R多肽的细胞外结构域，c)L1是第一任选的接头，d)L2是第二任选的接头，并且e)FP是融合配偶体，如IgG Fc多肽。实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的连续多肽，其中所述连续多肽包含来自伴生动物物种的变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽能够如在低pH下以相对于野生型Fc多肽增加的亲和力与新生儿Fc受体(FcRn)结合。实施方案5.一种包含IL13R多肽的细胞外结构域和IL4R多肽的细胞外结构域的连续多肽，其中所述IL13R和IL4R多肽来自伴生动物物种，其中所述连续多肽包含来自伴生动物物种的变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽能够如在低pH下以相对于野生型Fc多肽增加的亲和力与新生儿Fc受体(FcRn)结合。实施方案6.根据实施方案5所述的连续多肽，其包含式(I)IL13R
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L1
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IL4R
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Fc、式(II)IL4R
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IL13R，其中：a)IL13R是来自所述伴生动物物种的IL13R多肽的细胞外结构域，b)IL4R是来自所述伴生动物物种的IL4R多肽的细胞外结构域，c)L1是第一任选的接头，d)L2是第二任选的接头，并且e)Fc是IgG Fc多肽。实施方案7.根据前述实施方案中任一项所述的连续多肽，其中所述连续多肽以小于5x10
‑6M、小于1x10
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‑8M、小于5x10<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含IL13R诱饵多肽的细胞外结构域和IL4R多肽的细胞外结构域的连续多肽，其中所述IL13R诱饵和/或IL4R多肽来自伴生动物物种。2.根据权利要求1所述的连续多肽，其包含式(I)IL13Rd
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IL13Rd，其中：a)IL13Rd是来自所述伴生动物物种的IL13R诱饵多肽的细胞外结构域，b)IL4R是来自所述伴生动物物种的IL4R多肽的细胞外结构域，c)L1是第一任选的接头，d)L2是第二任选的接头，并且e)FP是融合配偶体，如IgG Fc多肽。3.一种包含IL13R多肽的细胞外结构域和IL4R多肽的细胞外结构域的连续多肽，其中所述IL13R和IL4R多肽来自伴生动物物种，其中所述连续多肽包含所述式(III)IL13R
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IL13R，其中：a)IL13R是来自所述伴生动物物种的IL13R多肽的细胞外结构域，b)IL4R是来自所述伴生动物物种的IL4R多肽的细胞外结构域，c)L1是第一任选的接头，d)L2是第二任选的接头，并且e)FP是融合配偶体，如IgG Fc多肽。4.根据权利要求1至3中任一项所述的连续多肽，其中所述连续多肽包含来自伴生动物物种的变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽能够如在低pH下以相对于野生型Fc多肽增加的亲和力与新生儿Fc受体(FcRn)结合。5.一种包含IL13R多肽的细胞外结构域和IL4R多肽的细胞外结构域的连续多肽，其中所述IL13R和IL4R多肽来自伴生动物物种，其中所述连续多肽包含来自伴生动物物种的变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽能够如在低pH下以相对于野生型Fc多肽增加的亲和力与新生儿Fc受体(FcRn)结合。6.根据权利要求5所述的连续多肽，其包含式(I)IL13R
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Fc、式(II)IL4R
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IL4R、式(IV)IL4R
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IL4R
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IL13R，其中：a)IL13R是来自所述伴生动物物种的IL13R多肽的细胞外结构域，b)IL4R是来自所述伴生动物物种的IL4R多肽的细胞外结构域，c)L1是第一任选的接头，d)L2是第二任选的接头，并且e)Fc是IgG Fc多肽。7.根据前述权利要求中任一项所述的连续多肽，其中所述连续多肽以小于5x10
‑6M、小于1x10
‑6M、小于5x10
‑7M、小于1x10
‑7M、小于5x10
‑8M、小于1x10
‑8M、小于5x10
‑9M、小于1x10
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M、小于1x10
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M、小于1x10
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M、小于5x10
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M或小于1x10
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12
M的解离常数(Kd)与所述伴生动物物种的IL13结合，所述解离常数是通过生物膜层干涉法测量的。
NO:35或SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％相同。22.根据前述权利要求中任一项所述的连续多肽，其中所述IL4R多肽的细胞外结构域与SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少95％相同。23.根据前述权利要求中任一项所述的连续多肽，其中所述IL4R多肽的细胞外结构域与SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少98％相同或至少99％相同。24.根据前述权利要求中任一项所述的连续多肽，其中所述IL4R多肽的细胞外结构域包含选自SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:37的氨基酸序列。25.根据前述权利要求中任一项所述的连续多肽，其中所述IL4R多肽的细胞外结构域包含选自SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:27的氨基酸序列。26.根据权利要求2至4或6至25中任一项所述的连续多肽，其中L1和L2如果存在的话各自独立地包含选自以下的氨基酸序列：G、GG、GGG、S、SS、SSS、GS、GSGS(SEQ ID NO:151)、GSGSGS(SEQ ID NO:152)、GGS、GGSGGS(SEQ ID NO:153)、GGSGGSGGS(SEQ ID NO:154)、GGGS(SEQ ID NO:155)、GGGSGGGS(SEQ ID NO:156)、GGGSGGGSGGGS(SEQ ID NO:157)、GSS、GSSGSS(SEQ ID NO:158)、GSSGSSGSS(SEQ ID NO:159)、GGSS(SEQ ID NO:160)、GGSSGGSS(SEQ ID NO:161)和GGSSGGSSGGSS(SEQ ID NO:162)。27.根据权利要求2、3或5至25中任一项所述的连续多肽，其中所述连续多肽包含选自SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:31的氨基酸序列。28.一种异二聚体蛋白，其包含：a)第一连续多肽，所述第一连续多肽包含至少一个IL13R诱饵细胞外结构域(ECD)和第一Fc多肽，以及b)第二连续多肽，所述第二连续多肽包含至少一个IL4R ECD和第二Fc多肽，其中所述IL13R诱饵ECD和/或所述IL4R ECD来自伴生动物物种。29.根据权利要求28所述的异二聚体蛋白，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽是来自伴生动物物种的变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽能够如在低pH下以相对于野生型Fc多肽增加的亲和力与新生儿Fc受体(FcRn)结合。30.一种异二聚体蛋白，其包含：a)第一连续多肽，所述第一连续多肽包含至少一个IL13R细胞外结构域(ECD)和第一Fc多肽，以及b)第二连续多肽，所述第二连续多肽包含至少一个IL4R ECD和第二Fc多肽，其中所述IL13R ECD和/或所述IL4R ECD来自伴生动物物种，并且其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽是来自伴生动物物种的变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽能够如在低pH下以相对于野生型Fc多肽增加的亲和力与新生儿Fc受体(FcRn)结合。31.根据权利要求28至30中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述第一连续多肽和/或所述第二连续多肽包含一个、两个、三个或四个IL4R ECD和/或一个、两个、三个或四个IL13R ECD或IL13R诱饵ECD。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述第一连续多肽和/或所述第二连续多肽进一步包含至少一个除IL4R ECD、IL13R ECD或IL13诱饵ECD之外的结合配偶体。33.根据权利要求32所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个结合配偶体包括：IL5、IL6、IL17、IL22、IL31、LFA
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1、TNF
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α、TSLP和/或IgE。34.根据权利要求28至33中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述异二聚体蛋白以小于5x10
‑6M、小于1x10
‑6M、小于5x10
‑7M、小于1x10
‑7M、小于5x10
‑8M、小于1x10
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M、小于1x10
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M、小于1x10
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M、小于5x10
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M或小于1x10
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12
M的解离常数(Kd)与IL13和/或IL4结合，所述解离常数是通过生物膜层干涉法测量的。35.根据权利要求28至34中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述异二聚体蛋白降低所述伴生动物物种中的IL13和/或IL4信号传导。36.根据权利要求28至35中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述伴生动物物种是犬类、猫类或马类。37.根据权利要求30至36中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个IL13R ECD的氨基酸序列与SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:36的氨基酸序列至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同或至少98％相同。38.根据权利要求30至37中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个IL13R ECD的氨基酸序列包含在对应于SEQ ID NO:22的位置18、对应于SEQ ID NO:24的位置18或对应于SEQ ID NO:26的位置18的位置处的半胱氨酸。39.根据权利要求30至38中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个IL13R ECD的氨基酸序列包含在SEQ ID NO:22的位置18处、SEQ ID NO:24的位置18处、SEQ ID NO:26的位置18处、SEQ ID NO:32的位置15处、SEQ ID NO:34的位置15处或SEQ ID NO:36的位置15处的半胱氨酸。40.根据权利要求30至39中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个IL13R ECD包含选自SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:36的氨基酸序列。41.根据权利要求28、29或31至36中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述IL13R诱饵多肽的细胞外结构域与SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:168或SEQ ID NO:169的氨基酸序列至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少98％相同或至少99％相同。42.根据权利要求28至41中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个IL4R ECD的氨基酸序列与SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35或SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同或至少98％相同。43.根据权利要求28至42中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述至少一个IL4R ECD包含选自SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:37的氨基酸序列。44.根据权利要求28至43中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述第一Fc多肽或所述
第二Fc多肽包含杵突变。45.根据权利要求28至44中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述第一Fc多肽或所述第二Fc多肽包含臼突变。46.根据权利要求28至45中任一项所述的异二聚体蛋白，其中所述第一Fc多肽或所述第二Fc多肽包含：a)在对应于SEQ ID NO:38的位置138、SEQ ID NO:3...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：金德雷德生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：