1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备制造技术

本文描述了1,3,5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,3,5
‑
三嗪基苯并咪唑的制备
交叉引用
[0001]本国际专利申请要求2020年4月7日提交的美国临时专利申请号63/006,564的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]磷酸肌醇
‑3‑
激酶(PI3K)是一组脂质激酶，其将磷酸肌醇的3
‑
羟基磷酸化。它们分为至少三类(I、II和III类)，并且在细胞信号传导中发挥重要作用(Stephens等人,Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357)。I类酶根据其激活机制进一步分为Ia类和Ib类。Ia类PI3K是由催化亚单位(p110α、p110β、或p110δ)与调节性p85亚单位复合而成的异二聚体结构，而Ib类PI3K(p110γ)结构相似，但缺乏p85调节亚单位，而是由异三聚体G蛋白的βγ亚单位激活(Walker等人,Mol.Cell.2000,6,909)。
[0003]PI3K在正常组织生理学中发挥多种作用(Foukas&Shepherd,Biochem.Soc.Trans.2004,32,330；Shepherd,Acta Physiol.Scand.2005,183,3)，其中p110α在癌症生长中具有特殊作用，p110β在整合素α
II
β3介导的血栓形成中具有特殊作用(Jackson等人,Nat.Med.2005,11,507)，且p110γ在炎症、类风湿性关节炎和其他慢性炎症状态中具有特殊作用(Barber等人,Nat.Med.2005,11,933；Camps等人,Nat.Med.2005,11,936；Rommel等人,Nat.Rev.2007,7,191；和Ito,等人,J.Pharm.Exp.Therap.2007,321,1)。因此，需要PI3K抑制剂及其制造方法来治疗癌症和/或炎症疾病。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本文描述的是制备化合物G的方法：包括在碱、催化剂和溶剂存在下使化合物E与化合物F接触：
[0005]在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、N,N
‑
二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
[0006]在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4
‑
二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
[0007]在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·
CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o
‑
tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos
‑
Pd
‑
G3、Pd
‑
PEPPSI
TM
‑
IPr、Pd
‑
PEPPSI
TM
‑
SIPr和Pd
‑
PEPPSI
TM
‑
IPent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂在以下条件下搅拌：不超过45小时；以及在约50℃至约60℃的温度下。
[0008]在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物G并通过过滤将其分离。
[0009]在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成产率提供化合物G。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成产率提供化合物G。
[0010]在一些实施方案中，所述方法还包括在催化剂和溶剂存在下使化合物G与气态氢接触以提供化合物1：
[0011]在一些实施方案中，催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2/C。
[0012]在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4
‑
二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4
‑
二噁烷。
[0013]在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂在以下条件下搅拌：不超过1小时；以及在约45℃至约55℃的温度下。
[0014]在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物1并通过过滤将其分离。
[0015]在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成产率提供化合物1。
[0016]在一些实施方案中，化合物E：是通过在碱和溶剂存在下使化合物C与化合物D接触而制备的：
[0017]在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、N,N
‑
二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
[0018]在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4
‑
二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4
‑
二噁烷。
[0019]在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱和溶剂在以下条件下搅拌：不超过40小时；以及在约80℃至约90℃的温度下。
[0020]在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物E并通过过滤将其分离。
[0021]在一些实施方案中，所述方法以大于约90％的合成产率提供化合物E。在一些实施方案中，所述方法以大于约95％的合成产率提供化合物E。
[0022]在一些实施方案中，化合物C：是通过在碱和溶剂存在下使化合物A与化合物B接触而制备的：
[0023]在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、N,N
‑
二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
[0024]在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4
‑
二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备化合物G的方法：包括在碱、催化剂和溶剂存在下使化合物E与化合物F接触：2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、N,N
‑
二异丙基乙胺和三乙胺。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4
‑
二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·
CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o
‑
tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos
‑
Pd
‑
G3、Pd
‑
PEPPSI
TM
‑
IPr、Pd
‑
PEPPSI
TM
‑
SIPr和Pd
‑
PEPPSI
TM
‑
IPent。
7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述催化剂是Pd(dppf)Cl2。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中将化合物E、化合物F、所述碱、所述催化剂和所述溶剂在以下条件下搅拌：不超过45小时；以及在约50℃至约60℃的温度下。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，包括沉淀化合物G并通过过滤将其分离。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约75％的合成产率提供化合物G。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成产率提供化合物G。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，还包括在催化剂和溶剂存在下使化合物G与气态氢接触以提供化合物1：与气态氢接触以提供化合物1：13.根据权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述催化剂是Pd(OH)2/C。15.根据权利要求12
‑
14中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4
‑
二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。16.根据权利要求12
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15中任一项所述的方法，其中所述溶剂为1,4
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二噁烷。17.根据权利要求12
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16中任一项所述的方法，其中将所述化合物G、所述气态氢、所述
催化剂和所述溶剂在以下条件下搅拌：不超过1小时；以及在约45℃至约55℃的温度下。18.根据权利要求12
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17中任一项所述的方法，包括沉淀化合物1并通过过滤将其分离。19.根据权利要求12
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18中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约60％的合成产率提供化合物1。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中化合物E：是通过在碱和溶剂存在下使化合物C与化合物D接触而制备的：21.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱选...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：梅制药公司，
类型：发明
国别省市：