卡非佐米的稳定的即稀释型制剂制造技术

本发明专利技术提供了包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂。本发明专利技术还提供了通过给予包含卡非佐米或其药学上可接受衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂来对患有多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法。疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卡非佐米的稳定的即稀释型制剂


[0001]本专利技术涉及卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的可注射制剂，该制剂处于即稀释型(ready to dilute)溶液和浓缩物的形式。此外，本专利技术涉及一种用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，其中，所述组分1在室温下储存至少一个月。

技术介绍

[0002]卡非佐米是一种选择性蛋白酶体抑制剂，适用于多发性骨髓瘤的治疗。卡非佐米是一种四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂，其不可逆地结合至20S蛋白酶体的N端含苏氨酸的活性位点，即26S蛋白酶体内的蛋白水解核心粒子。
[0003]卡非佐米在商业上以名称销售，单剂量小瓶中含有10mg、30mg和60mg的活性成分。除了冻干卡非佐米之外，每个小瓶还含有用于pH调节的氢氧化钠、柠檬酸和磺基丁醚β
‑
环糊精。
[0004]与商业上可获得的制剂相关的问题是，冻干产品的重构(reconstitution)是复杂和繁琐的。由于重构过程是复杂的，它包括通过瓶塞缓慢注入无菌注射用水，将水引导到小瓶的内壁以确保较少的泡沫形成，来对每个小瓶进行无菌重构。如果出现泡沫，人们必须等待泡沫沉淀下来并消退，直到溶液变得清澈。此外，在重构产品中，在给药前对溶液进行目视检查是非常重要的，如果重构溶液似乎具有任何变色或颗粒物质，就必须丢弃。此外，已知的是如果存在过多的泡沫，那么它可能会导致丧失药效。
[0005]已经进行努力以获得改进的卡非佐米组合物。例如，已经探索了取代的环糊精添加剂，来增强卡非佐米的溶解度。
[0006]由于卡非佐米对降解敏感，开发具有成本效益的室温稳定的卡非佐米注射剂非常具有挑战性。仍然需要改进的卡非佐米制剂，其具有改进的制造便利性、给药方式和随时间的稳定性，特别是在室温下储存时。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供通过给予包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂而用于对患有多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法。
[0009]此外，本专利技术的目的是提供用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质(infusion media)将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂；组分2是酸化剂。
[0010]在一个方面，本专利技术提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃储存时在至少一个月的时间段内是稳定的。
[0011]在一个方面，本专利技术提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃储存时在至少一个月的时间段内是稳定的，其中，所述制剂具有的总杂质不超过6％，优选不超过5％，优选不超过4％，优选不超过3％，优选不超过2％，优选不超过1.5％，优选不超过1％，优选不超过0.5％。
具体实施方式
[0012]除非上下文明确地另有规定，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“该/所述”包括复数指代物。
[0013]如本文所使用的，术语“约”是指与所述值的
±
5％的偏差。
[0014]如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生。
[0015]本专利技术的制剂包含“卡非佐米”或其药学上可接受的衍生物。所述药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、无水物(anhydrate)、对映体、异构体、多晶型物、互变异构体或它们的混合物。
[0016]药学上可接受的盐是保留母体化合物的期望生物活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。这种盐的实例是与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等；与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和聚半乳糖醛酸等；由元素阴离子形成的盐，例如氯化物、溴化物和碘化物；由金属氢氧化物形成的盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化镁；由金属碳酸盐形成的盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸镁；由金属碳酸氢盐形成的盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；由金属硫酸盐形成的盐，例如硫酸钠和硫酸钾；以及由金属硝酸盐形成的盐，例如硝酸钠和硝酸钾。
[0017]术语“稳定的制剂”或“稳定化的制剂”是指具有足够的物理和化学稳定性以允许在方便的温度下储存合理的时间段的卡非佐米的任何制剂。
[0018]如本文所使用的，术语“室温”是指约15℃至约40℃的温度。
[0019]如本文所使用的，术语“卡非佐米杂质”是指由卡非佐米的化学降解产生的任何化合物。示例性的降解途径包括但不限于酰胺和/或环氧化物的水解、氧化、差向异构化，以及由与各种亲核试剂进行环氧乙烷开环产生的产物。
[0020]如本文所使用的，术语“即稀释型(ready to dilute)”是指可以直接与输注介质(例如右旋糖溶液、注射用水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、适合的非水性溶剂或任何其它输注介质)组合、然后给予患者的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的制剂。在一些实施方式中，即稀释型制剂可以以含有可注射制剂的单个小瓶提供，所述可注射制剂包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物。任选地，可以在与输注介质组合之前，用其它合适的赋形剂进一步稀释即稀释型制剂。
[0021]如本文所使用的，术语“组分1”是指卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的即稀释型制剂。
[0022]如本文所使用的，术语“组分2”是指酸化剂，其与组分1一起重构以形成重构的即
稀释型制剂，该即稀释型制剂可以任选地进一步被加入或混合到输注介质中。所述组分2以澄清溶液形式或粉末形式使用。
[0023]如本文所用的，术语“重构的即稀释型(reconstituted ready to dilute)”是指在加入输注介质之前，将组分1和组分2混合后获得的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的制剂。
[0024]术语“即用型(ready to use)”是指可以直接给予患者而无需任何进一步的稀释或处理的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的任何制剂。
[0025]本专利技术的制剂是可注射制剂。可以经由包括肌肉内、静脉内或皮下的任何途径给予根据本专利技术的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的可注射制剂。优选地，可以静脉内给予本专利技术的可注射制剂。卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的制剂可以处于液体浓缩物、即稀释型或即用型溶液的形式。可以将可注射制剂包装在常规无菌小瓶或其它合适的无菌容器内。
[0026]在一个实施方式中，包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂包含浓度为约5mg/mL本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂。2.一种室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂。3.一种室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过6％的总杂质。4.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、N
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甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、二乙二醇单乙醚、辛酰己酰聚氧
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8甘油酯、四氢呋喃聚乙二醇醚或它们的混合物。5.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在25℃和60％相对湿度下储存。6.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂的储存期为一个月。7.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂的储存期为三个月。8.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂的储存期为六个月。9.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过5％的总杂质。10.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过4％的总杂质。11.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过3％的总杂质。12.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过2％的总杂质。13.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过1.5％的总杂质。14.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过1％的总杂质。15.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过0.5％的总杂质。16.一种用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予一种或多种溶剂、卡非佐米制剂或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型可注射制剂；其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过6％的总杂质。17.根据权利要求16所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时所述即稀释型可注射制剂在六个月的储存期内是稳定的。
18.一种给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将所述重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且所述组分2是酸化剂。19.根据权利要求18所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，所述组分2的酸化剂与所述组分1中的卡非佐米或其药学上可接受的盐的量的比例(w/w)为约1:50至约1:1。20.一种给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将所述重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕拉斯，
申请(专利权)人：卡希夫生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：