急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种通过施用化合物(I)或其药学上可接受的盐治疗患有急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤或骨髓增生异常综合征的受试者的方法。或骨髓增生异常综合征的受试者的方法。或骨髓增生异常综合征的受试者的方法。或骨髓增生异常综合征的受试者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月6日提交的美国临时申请号62/944,876的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本文公开了使用(1R,2S)
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((E)
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(((2S,6R)
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2,6
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二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)
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1H
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吲唑
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基)
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5'
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甲氧基螺[环丙烷
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1,3'
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吲哚啉]‑
2'
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酮(化合物(I))治疗患有急性髓性白血病(AML)的受试者或骨髓增生异常综合征(MDS)患者的方法。

技术介绍

[0004]丝氨酸/苏氨酸激酶的polo样激酶(PLK)家族至少包括四个已知成员：PLK1、PLK2(也称为Snk)、PLK3(也称为Fnk或Prk)和PLK4(也称为Sak)。抑制PLK4的药剂具有治疗癌症的潜力。在美国专利号8,263,596、8,481,525和8,481,533中公开了很多有效的PLK4抑制剂(其全部教导通过引用并入本文)。在这些专利中公开的一种抑制剂的结构是如下化合物(I)所示的，
[0005][0006]急性髓性白血病(AML)是血液和骨髓的癌症。如果不治疗，这种类型的癌症通常会迅速恶化。其是成人中最常见的急性白血病类型。AML也称为急性髓细胞白血病、急性成髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病和急性非淋巴细胞性白血病。
[0007]在急性髓性白血病(AML)中，全部AML患者中的10
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14％以及老年AML患者中多达23％具有带有≥3种畸变的核型(复杂核型)。根据欧洲白血病网(ELN)的建议，将这些带有≥3种畸变的核型分类为不良遗传风险。
[0008]骨髓增生异常综合征(MDS)是一组不同的骨髓疾病，其中骨髓不能产生足够健康的血细胞。通常将MDS称为“骨髓衰竭性病症”。MDS主要是老年人的疾病(大多数患者年龄超过65岁)，但MDS也会影响年轻患者。对于大约30％的被诊断为MDS的患者，这种类型的骨髓衰竭综合征会发展为急性髓性白血病(AML)。
[0009]慢性髓性白血病(CML)也称为慢性髓细胞白血病。其是一种始于骨髓的某些造血细胞的癌症。在CML中，基因变化在早期(未成熟)版本的髓细胞(产生红细胞、血小板和大多数类型的白细胞(淋巴细胞除外)的细胞)中发生。这种变化形成了一种称为BCR
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ABL的异常
基因，其将细胞变成CML细胞。白血病细胞生长并分裂，在骨髓中积聚并溢出到血液中。适时地，细胞也可以沉淀在身体其他部位，包括脾脏。CML是一种发展相当缓慢的白血病，但其可以转变为快速发展、难以治疗的急性白血病。
[0010]需要开发新的药物来治疗AML、CML或MDS。

技术实现思路

[0011]申请人现已发现化合物(I)具有针对急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或骨髓增生异常综合征的高效抗癌活性。此外，现已发现化合物(I)与标准治疗剂维奈托克(Venetoclax)(Bcl2抑制剂)和5
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氮杂胞苷(也称为阿扎胞苷)的组合在体外针对多种复杂核型(CK)AML细胞系具有加性/协同活性。还发现化合物(I)对CK AML患者的结局具有积极影响。基于这些发现，本文公开了使用化合物(I)治疗AML、CLL、NHL、伯基特淋巴瘤、DLBCL或MDS(包括每种疾病的复杂核型)的方法。
[0012]在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有急性髓性白血病、慢性髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤或骨髓增生异常综合征的受试者的方法，其包括施用有效量的化合物(I)：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐。
[0015]在另一个方面中，本公开提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐制备用于治疗患有急性髓性白血病、慢性髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤或骨髓增生异常综合征的受试者的药物的用途。
[0016]在另一个方面中，本公开提供了用于治疗患有急性髓性白血病、慢性髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤或骨髓增生异常综合征的受试者的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0017]图1显示了化合物(I)的癌细胞治疗引起导致死亡或阻滞的异常有丝分裂。
[0018]图2显示了在SCID小鼠中的肿瘤体积(MOLT
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4)与治疗天数的关系。
[0019]图3显示了体重(SCID小鼠)与治疗天数的关系。
[0020]图4显示了在SCID小鼠中的肿瘤体积(MV4
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11)与治疗天数的关系。
[0021]图5显示了体重(SCID小鼠)与治疗天数的关系。
具体实施方式
[0022]如本文所用，“化合物(I)”指化学名称为(1R,2S)
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((E)
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(((2S,6R)
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2,6
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二甲基吗啉代)甲基)苯乙烯基)
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1H
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吲唑
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基)
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5'
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甲氧基螺[环丙烷
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1,3'
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吲哚啉]‑
2'
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酮的化合物，其具有下述结构：
[0023][0024]化合物(I)被开发为PLK 4抑制剂，并且在WO2011/123946中公开。在WO2011/123946的实施例A185中描述了化合物(I)的制备，其全部教导通过引用并入本文。
[0025]本公开包括化合物(I)的药学上可接受的盐。所公开的化合物具有碱性胺基团，因此可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本专利技术化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸)的盐。具有酸性基团如羧酸的本专利技术化合物可以与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。具有季铵基团的化合物还包含抗衡阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、高氯酸根等。此类盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐(化合物(I)和马来酸之间为1:1或2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的受试者的方法，其包括施用有效量的化合物(I)：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(I)是富马酸盐。3.根据权利要求2所述的方法，其中化合物(I)和富马酸之间的摩尔比是1:1。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述受试者患有急性髓性白血病。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述急性髓性白血病是复发性的或难治性的。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述急性髓性白血病是复杂核型急性髓性白血病。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其还包括共同施用其他治疗剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述其他治疗剂是抗癌药。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗癌药是维奈托克。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗癌药是5
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氮杂胞苷。11.根据权利要求7
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10中任一项所述的方法，其中化合物(I)和所述其他治疗剂同时施用。12.根据权利要求7
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10中任一项所述的方法，其中化合物(I)和所述其他治疗剂顺序施用。13.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗癌药是地西他滨。14.一种治疗患有急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤的受试者的方法，其包括施用有效量的化合物(I)：或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求14所述的方法，其中化合物(I)是富马酸盐。16.根据权利要求15所述的方法，其中化合物(I)和富马酸之间的摩尔比是1:1。
17.根据权利要求14
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【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：发明
国别省市：