治疗癌症的疗法制造技术

本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向患者施用化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。另外，本文提供了治疗和/或处置癌症的方法，该方法包括向患者施用化合物A或其对映异构体或对映异构体混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二种活性剂的组合，所述第二种活性剂选自抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的疗法
[0001]本申请要求于2019年12月2日提交的美国临时申请号No.62/942,378的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0002]领域
[0003]本文提供了用于治疗和/或处置癌症的疗法，其包含向患者施用3
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(4
‑
((4
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(吗啉代甲基)苄基)氧基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑2‑
基)哌啶
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2,6
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二酮(“化合物A”)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。还提供了用于治疗和/或处置癌症的联合疗法，其包含向患者施用3
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(4
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((4
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(吗啉代甲基)苄基)氧基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑2‑
基)哌啶
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2,6
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二酮(“化合物A”)或其对映异构体或对映异构体混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二活性剂的组合，所述第二活性剂选自抗
‑
CD20抗体、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗
‑
CD38抗体、抗
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SLAMF7抗体、出核转运(nuclear export)抑制剂、BCL
‑
2抑制剂和免疫检查点抑制剂。本文还提供了用于治疗和/或处置癌症的联合疗法，其还包含地塞米松作为第三活性剂。
[0004]背景
[0005]癌症的特征主要在于衍生自给定正常组织的异常细胞数量的增加，这些异常细胞侵入邻近组织，或恶性细胞淋巴或血源性扩散到局部淋巴结和远端部位(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于微小的癌前变化，其在某些条件下可能进展为瘤形成。肿瘤损害可以以克隆方式进化并发展出增加的侵袭、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的条件下。Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1
‑
17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
[0006]医学文献中详细描述了多种癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着一般人口老龄化、新癌症发展以及易感群体(例如感染AIDS或过度暴露于阳光的人)增长，癌症的发病率继续攀升。因此，存在对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物的巨大需求。
[0007]许多类型的癌症与新血管形成有关，该过程称作血管生成。已经阐明了涉及肿瘤诱导的血管生成的几种机制。这些机制中最直接的机制为肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b
‑
FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF
‑
α。或者，肿瘤细胞可以通过产生蛋白酶并随后分解储存一些细胞因子(例如b
‑
FGF)的胞外基质来释放血管生成肽。还可以通过募集炎性细胞(特别是巨噬细胞)及其随后释放血管生成细胞因子(例如TNF
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α、b
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FGF)间接诱导血管生成。
[0008]血液癌症开始于血液形成组织，例如骨髓，或开始于免疫系统的细胞。血液癌症的实例为白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。血液癌症也称作血癌。
[0009]淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞
‑
B淋巴细胞和T淋巴细胞(即B细胞和T细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤通常始于淋巴结或器官(包括但不限于胃或肠)中的淋巴组织集合。在一些情况下，淋巴瘤可能涉及骨髓和血液。淋巴瘤可以从身体
的一个部位扩散到其他部位。
[0010]不同形式的淋巴瘤的治疗方法描述于例如美国专利号no.7,468,363中，其全部内容通过引用并入本文。这类淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、活化B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心淋巴瘤、转化性(transformed)淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞性淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(PTCL)和淋巴瘤和套细胞淋巴瘤和低度滤泡型淋巴瘤。
[0011]非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国男性和女性第五常见的癌症，2007年估计有63,190例新病例和18,660例死亡。Jemal A等人,CA Cancer J Clin 2007；57(1):43
‑
66。发生NHL的概率随着年龄而增加，并且在过去十年中，老年人中NHL的发生率稳定增加，引起对美国人口老龄化趋势的关注。文献同上。Clarke C A等人Cancer 2002；94(7):2015
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2023。NHL为一种在白细胞中生长的癌症。将其定义为不是霍奇金淋巴瘤。NHL可以具有B细胞、NK细胞或T细胞淋巴瘤。存在超过60种NHL亚型，最常见的是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤、双重打击淋巴瘤(double hit lymphoma)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(Primary mediastinal large B
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cell lymphoma)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(Splenic marginal zone B
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cell lymphoma)、结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT)、结边缘区B细胞淋巴瘤(Nodal marginal zone B
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cell lymphoma)和淋巴浆细胞性淋巴瘤(Lymphoplasmacytic lymphoma)、伯基特淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤是最常见的B细胞淋巴瘤。
[0012]最常见的T细胞淋巴瘤包括间变性大细胞淋巴瘤(全身和皮肤类型)、外周T
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细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T
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细胞淋巴瘤、成人T
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细胞淋巴瘤/白血病和结节外NK/T
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细胞淋巴瘤。
[0013]弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。虽然一些DLBCL患者用传统化疗治愈，但其余患者死于该疾病。抗癌药物可能通过直接诱导成熟T细胞和B细胞的细胞凋亡导致淋巴细胞的快速和持续耗尽。参见K.Stahnke.等人,Blood 2001,98:3066
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3073。绝对淋巴细胞计数(ALC)已被证明是滤泡型非霍奇金淋巴瘤的预后因素，并且最近的结果启示，诊断时的ALC是弥漫性大B细胞淋巴瘤的重要预后因素。参见D.Kim等本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：约0.01mg
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约5mg/天的量的化合物，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。2.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗
‑
CD20抗体的组合，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。3.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。4.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)蛋白酶体抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。5.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗
‑
CD38抗体的组合，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。6.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)抗
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SLAMF7抗体的组合，其中所述化合物为化合物A
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。7.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)出核转运抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。8.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)BCL
‑
2抑制剂的组合，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
9.治疗或处置癌症的方法，包括向有这类治疗或处置需要的患者施用：(i)治疗有效量的化合物与(ii)免疫检查点抑制剂，其中所述化合物为化合物A或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。10.权利要求1
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9任一项的方法，其中所述癌症为非
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霍奇金淋巴瘤(NHL)。11.权利要求10的方法，其中NHL为弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、外周T
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细胞淋巴瘤(PTCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。12.权利要求11的方法，其中NHL为DLBCL。13.权利要求11的方法，其中NHL为FL。14.权利要求11的方法，其中NHL为MZL。15.权利要求11的方法，其中NHL为MCL。16.权利要求11的方法，其中NHL为PTCL。17.权利要求11的方法，其中NHL为PCNSL。18.权利要求10的方法，其中NHL为复发性或难治性NHL。19.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性DLBCL。20.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性FL。21.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性MZL。22.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性MCL。23.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性PTCL。24.权利要求18的方法，其中NHL为复发性或难治性PCNSL。25.权利要求18
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24任一项的方法，其中受试者存在至少一次先前的疗法失败。26.权利要求1
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17任一项的方法，其中NHL为新近诊断的。27.权利要求1
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9任一项的方法，其中所述癌症为霍奇金淋巴瘤(HL)。28.权利要求27的方法，其中HL为典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。29.权利要求27
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28任一项的方法，其中HL为复发性或难治性HL。30.权利要求29的方法，其中HL为复发性或难治性cHL。31.权利要求29
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30任一项的方法，其中受试者存在至少一次先前的疗法失败。32.权利要求27
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28任一项的方法，其中HL为新近诊断的。
33.权利要求1
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32任一项的方法，其中通过口服施用所述化合物。34.权利要求1
‑
33任一项的方法，其中所述化合物的施用量为约0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg或1.9mg/天。35.权利要求1
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34任一项的方法，其中每日1次施用所述化合物，持续21天，随后是7天休息。36.权利要求2和10
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35任一项的方法，其中抗
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CD20抗体为奥比妥珠单抗。37.权利要求36的方法，其中通过静脉内输注施用奥比妥珠单抗。38.权利要求36
‑
37任一项的方法，其中以约1000mg/天的量施用奥比妥珠单抗。39.权利要求36
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38任一项的方法，其中每7天施用1次或每4周施用1次奥比妥珠单抗。40.权利要求2和10
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35任一项的方法，其中抗
‑
CD20抗体为利妥昔单抗。41.权利要求40的方法，其中通过静脉内施用利妥昔单抗。42.权利要求40
‑
41任一项的方法，其中以约375mg/m2/天的量施用利妥昔单抗。43.权利要求40
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42任一项的方法，其中通过静脉内输注施用利妥昔单抗。44.权利要求40
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43任一项的方法，其中以约1400mg/天的量施用利妥昔单抗。45.权利要求40
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44任一项的方法，其中每7天1次或每4周1次施用利妥昔单抗。46.权利要求3和10
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35任一项的方法，其中HDAC抑制剂为西他林司他(ACY
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241)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。47.权利要求4和10
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35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为马里佐米(盐孢菌胺A)或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。48.权利要求4和10
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35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。49.权利要求4和10
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35任一项的方法，其中蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其对映异构体或对映异构体的混...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：