一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用。本发明专利技术的物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；本发明专利技术的药物组合物包括物质X和药用辅料。本发明专利技术提供的物质X或药物组合物对B细胞血液瘤治疗效果好，尤其是对滤泡性淋巴瘤治疗效果好，有效率高，安全性好。全性好。全性好。全性好。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用


[0001]本专利技术涉及一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用。

技术介绍

[0002]PI3K全称为Phosphatidylinositol 3
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kinase(磷脂酰肌醇3
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激酶)，其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ类PI3K。哺乳动物细胞中Ⅰ类PI3K根据结构和受体又分为Ⅰa类和Ⅰb类，它们分别传递来自酪氨酸激酶
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偶联受体和G蛋白
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偶联受体的信号。Ⅰa类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ⅰb类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267
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272)。Ⅰa类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489
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501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。
[0003]滤泡性淋巴瘤(FL)是欧美国家第二常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占所有新诊断NHL的22
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35％，近年来随着对疾病的认识加深和诊断技术的提高，年发病率由1950s的2
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3/100,000逐渐上升至5/100,000左右。与西方国家不同，FL在我国约占B细胞NHL的8％，所占比例较西方国家偏低，发病年龄与国外中位诊断年龄65岁比较相对较低。
[0004]尽管滤泡性淋巴瘤在我国只占B细胞淋巴瘤的8％，但由于中国人口基数大，患者人数仍然较多。FL在中老年人群中高发，且随着老龄化进程的加快，近年来中国滤泡性淋巴瘤的发病率呈上升趋势。目前滤泡性淋巴瘤尚无法完全治愈，治疗达到缓解后，FL会反复复发，反复发作容易转成侵袭型。随着复发次数的增多缓解期将越来越短，难治性机率增加，导致总生存期缩短。目前复发、难治的FL尚无统一的标准治疗方法。且目前治疗FL的药物有限，亟需研发出有更佳疗效的药物。
[0005]其中，磷酸肌醇3
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激酶
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δ(PI3Kδ)抑制剂是其中的一个治疗途径，PI3Kδ是一种细胞内信号转导组分，主要表达在血细胞谱系中，包括细胞引起或介导的恶性血液病。
[0006]目前全球已有3款PI3Kδ抑制剂药物成功上市，分别为Idelalisib、Copanlisib以及Duvelisb，均用于治疗血液循环系统癌症。
[0007]有文献报告了Idelalisib在复发滤泡性B
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细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)的临床试验结果(临床试验登记号：NCT01282424)，纳入标准为曾用利妥昔单抗联合烷化剂治疗后6个月内复发，并且已曾接受过至少2次系统治疗的FL患者。
[0008]研究结果显示，受试者中位年龄为62岁(范围33
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84岁)，其中54％为男性，90％为高加索人。在纳入时，92％患者基线ECOG体能状态为0或1；病程中位时间为4
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7年；既往治疗中位次数为4次(范围2
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12)。最常见既往治疗方案为R
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CHOP(49％)(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)，BR(50％)(苯达莫司汀、利妥昔单抗)，和R
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CVP(28％)(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松)。在基线时，33％患者淋巴结外转移，26％有骨髓转移。
[0009]给予患者Idelalisib 150mg治疗，每天2次，直至疾病进展或发生不可接受毒性。按照国际工作组反应标准评估肿瘤恶性淋巴瘤有效性。主要终点是独立评审委员会评估总
缓解率(overall response rate，ORR)。
[0010]下表为疗效结果：中位反应时间为1.9个月(范围1.6
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8.3)。
[0011]疗效终点N＝72ORR 95％CI39(54％)(42，66％)CR6(8％)PR33(46％)*DOR中位数，月数(范围)中位数不能评价(0.0+，14.8+)
[0012]CI＝可信区间；CR＝完全缓解；PR＝部分缓解；*Kaplan
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Meier估计值；
[0013]DOR＝Duration of response，缓解持续时间＝PR/CR所持续的时间。
[0014]以上数据来源参考文献：Ajay K.Gopal,M.D.,Brad S.Kahl,M.D.,Sven de Vos,M.D.,Ph.D.et al.PI3KδInhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma[J].N Engl J Med.2014March13；370(11):1008
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1018.
[0015]目前上市的药物还存在有效率不高，副作用大等问题，非常需要开发新的药物包括PI3Kδ抑制剂用于治疗滤泡性淋巴瘤。
[0016]化学结构如式A所示的喹唑啉化合物是一种PI3Kδ小分子抑制剂，已公开于CN104557872A专利中(化合物10)，与现有的其它PI3Kδ抑制剂相比，提高了对PI3Kδ的选择性，并剔除了对PI3Kγ的活性，中国专利CN110950844A公开了如式A所示的喹唑啉化合物的两种多晶型物。

技术实现思路

[0017]本专利技术所要解决的技术问题是现有技术存在的治疗FL的药物较为单一，且有效率不高，副作用大等的缺陷，为此，本专利技术提供了一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用，该喹唑啉化合物对B细胞血液瘤治疗效果好，尤其是对滤泡性淋巴瘤治疗效果很好，有效率高，安全性较好，有望应用于B细胞血液瘤尤其是滤泡性淋巴瘤的治疗。
[0018]一种物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述药物组合物包括所述物质X和药用辅料；所述药物为治疗B细胞血液瘤的药物；
[0019][0020]在某一方案中，所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤，较佳地，所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤，更佳地，所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤，最佳地，所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤，例如，复发或难治滤泡性淋巴瘤。
[0021]在某一方案中，所述药物通过口服使用。
[0022]在某一方案中，所述物质X为治疗有效量的。
[0023]在某一方案中，所述的药物的施用剂量可以根据患者的体重来确定，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述的药物的施用剂量为一次0.33mg/kg
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3.33mg/kg，例如，为0.66mg/kg
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述药物组合物包括所述物质X和药用辅料；所述的药物为治疗B细胞血液瘤的药物；2.如权利要求1所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质X为治疗有效量的；和/或，所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤；和/或，所述药物通过口服使用；和/或，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述的药物的施用剂量为一次0.33mg/kg
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3.33mg/kg；和/或，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述的药物的施用剂量为20mg
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200mg/天；和/或，所述的药物的施用频率为1
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5次/天；和/或，所述的药物的施用疗程为14
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84天/疗程；和/或，所述的药物共计施用1
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20个疗程；和/或，所述的药物的单位剂型中，所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为5mg
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500mg；和/或，所述的药物的施用对象为人类；和/或，所述的药用辅料包括填充剂；和/或，所述的药用辅料包括崩解剂；和/或，所述的药用辅料包括润滑剂；和/或，所述的药物为片剂或胶囊。3.如权利要求2所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，当所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤时，所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤；和/或，当以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计时，所述的药物的施用剂量为一次0.66mg/kg
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2.3mg/kg；和/或，当以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计时，所述的药物的施用剂量为20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天；和/或，当所述的药物的施用频率为1
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5次/天时，所述的药物的施用频率为1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天；
和/或，当所述的药物的施用疗程为14
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84天/疗程时，所述的药物的施用疗程为14天/疗程、28天/疗程、42天/疗程、56天/疗程、70天/疗程或84天/疗程；和/或，所述的药物共计施用10
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20个疗程；和/或，所述的药物的单位剂型中，所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为10mg
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120mg；和/或，当所述的药用辅料包括填充剂时，所述的填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种或多种；和/或，当所述的药用辅料包括填充剂时，所述的填充剂以重量计为所述的药物组合物总重量的10％
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90％；和/或，当所述的药用辅料包括崩解剂时，所述的崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；和/或，当所述的药用辅料包括崩解剂时，所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的1％
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20％；和/或，当所述的药用辅料包括润滑剂时，所述的润滑剂选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的一种或多种；和/或，当所述的药用辅料包括润滑剂时，所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的0.1％
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5.0％；和/或，当所述的药物为片剂或胶囊时，所述的片剂为包衣片。4.如权利要求3所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，当所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤时，所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤；和/或，以所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述的药物的施用剂量为一次1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg；和/或，所述的药物的施用疗程为28天/疗程；和/或，所述的药物组合物共计施用10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个疗程；和/或，所述的药物的单位剂型中，所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为20
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100mg；和/或，当所述的药用辅料包括填充剂时，所述的填充剂为微晶纤维素、微晶纤维素和甘露醇的混合物、或、微晶纤维素和玉米淀粉的混合物；和/或，当所述的药用辅料包括填充剂时，所述的填充剂以重量计为药物组合物总重量的30％
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70％；和/或，当所述的药用辅料包括崩解剂时，所述的崩解剂为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；和/或，当所述的药用辅料包括崩解剂时，所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的3％
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15％；和/或，当所述的药用辅料包括润滑剂时，所述的润滑剂为硬脂酸镁；和/或，当所述的药用辅料包括润滑剂时，所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的0.3％
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2.0％；
和/或，当所述的片剂为包衣片时，所述的包衣片为薄膜包衣片。5.如权利要求4所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，当所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤时，所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤，例如，复发或难治滤泡性淋巴瘤；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：