N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物在癌症治疗中的用途制造技术

本申请公开N2‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N2‑
喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物在癌症治疗中的用途
[0001]相关申请和引用并入
[0002]本申请要求2020年1月13日提交的美国临时申请US 62/960,150的优先权。
[0003]上述申请、在上述申请中引用或在其审查过程中引用的全部文件(“申请引用文件”)，在本申请中引用或提及的所有文件(包括但不限于本文引用的所有文献、专利、公开的专利申请)(“本申请引用文件”)，在本申请引用文件中引用或提及的所有文件，以及本申请或任意本申请引用文件中提及的任何产品的制造商手册、说明书、产品规格和产品页，均通过引用的方式并入本申请，且可能在实施本专利技术时采用。更具体而言，所有参考文件均通过引用的方式并入本申请，如同各文件具体且个别地通过引用的方式并入。在本申请中提及的任何Genbank序列通过引用的方式并入本申请，这些Genbank序列为本申请最早有效递交日的那些。


[0004]本申请涉及N2‑
喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物在白血病治疗中的用途，以及该嘌呤衍生物与化疗剂和/或聚(ADP)
‑
核糖聚合酶(PARP)抑制剂在癌症治疗中的联合使用。

技术介绍

[0005]癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病，有可能扩散到身体其他部位，在2019年造成美国约600,000人死亡。
[0006]存在100多种癌症类型，对于大多数的成癌机制，仍知之甚少。在这之中，白血病是一种影响儿童和成人的癌症，且是儿童中最常见的。大体而言，白血病是一种通常起始于骨髓且引发大量无法行使正常功能的异常血细胞(例如，不再保护机体免受细菌、病毒和真菌侵染的非正常白血球)的血液癌。随着疾病的发生，出现症状例如疲劳、出血、淤血、和发烧。白血病可以是急性或慢性的，取决于疾病发展的速度有多快，且可以基于所影响的血细胞类型，即，淋巴细胞或髓细胞，而进行分类。急性淋巴细胞白血病(ALL)是幼儿中最常见的类型，慢性淋巴细胞白血病(CLL)最常影响55岁以上的成人，慢性髓细胞白血病(CML)主要在成人中出现，而急性髓细胞白血病(AML)在成人和儿童中均有发生。
[0007]当前癌症治疗的选项包括手术、放疗、化疗、激素疗法、和免疫疗法。由于能有效破坏癌细胞，传统的放疗和化疗曾经是且现在仍是多种类型癌症例如白血病的一线疗法。然而，这两种常用的疗法，特别是化疗，通常对患者产生相当的毒性，因为它们通常非选择性地破坏健康细胞，造成免疫系统的压制。因而，一直需要具有更高疗效但毒性更低的化疗剂。
[0008]癌症治疗的另一趋势是联合疗法。例如，放疗或化疗可以与免疫疗法或靶向疗法组合。或者，靶向不同癌引发或维持分子或通路的两种化疗剂可以组合使用。这样的组合疗法可能会增加杀伤癌细胞的几率、使药物耐受性最小化、且使得单药剂量更低。然而，不是所有的疗法或治疗剂都可以组合，以协同方式作用的组合疗法甚至更少一些，因为，例如，一种治疗剂可能会改变第二治疗剂的构型，因而使其失去抗肿瘤活性。或者，一种治疗剂可
能抑制第二治疗剂在人体中的代谢，导致毒性累积。例如，帕比司他和卡非佐米的组合在患有复发/难治性多发骨髓瘤的患者中引起治疗相关的心力衰竭(2％)，且治疗相关的死亡率升高2％(Berdeja JG et al.，(2015)Haematologica 100(5)：670
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676)。在得出联合方案是否合适、或者是否可以以最低毒性实现最大化疗效的结论前，需要全面地研究两种或更多种抗肿瘤剂在联合方案中的相互作用。
[0009]已发现，US2006/0293274A公开的N2‑
喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物抑制多种激酶，例如磷脂酰肌醇3
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激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB，又称为AKT)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性，并被证明是良好的抗癌候选物。需要研究来考察这些化合物与一种或多种其他治疗剂例如化疗剂或靶向PARP(一类感测单链DNA断裂(SSB)并引发对其的即时细胞应答的蛋白)的治疗剂在癌症治疗中的联合。其他治疗剂的添加应当改善总体抗肿瘤效果而不增加毒性。
[0010]本申请中对于任何文件的引用或识别并不表明这些文件是本申请的现有技术。

技术实现思路

[0011]令人惊讶地，当前的专利技术人发现，US2006/0293274A1中公开的化合物对于治疗白血病特别是急性髓细胞白血病(AML)高度有效，在白血病模型中的肿瘤生长抑制率比在其他癌模型中高得多。此外，当前的专利技术人惊讶地发现，这些化合物可以与化疗剂和/或PARP抑制剂在癌症治疗中协同作用。
[0012]因而，在一个方面，本申请公开一种在有需要的受试者中治疗白血病的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0013][0014]其中Q为氢、或下列基团之一：
[0015][0016]其中B、E、G、R、T和M独立地为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、卤素、氰基或氨基，W为氢、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C3‑6环烷基、或任选地取代的C1‑6卤代烷基，以及
[0017]Y为氢、或糖基。
[0018]式(I)中的W优选为以下基团之一：
[0019][0020]式(I)中的Q优选为以下基团之一：
[0021][0022]当式(I)中的Y为糖基时，其为药学上可接受的，且优选为以下基团之一：
[0023][0024]其中Z为氢或以下基团之一：
[0025][0026]在一个实施方式中，W优选为且Q为以下基团之一：
[0027][0028]Q优选为
[0029]式(I)的化合物可以选自：
[0030][0031][0032]在一些实施方式中，化合物为具有特别高的活性，在下文中又称为化合物A。
[0033]白血病可以是急性白血病或慢性白血病。急性白血病可以是急性淋巴细胞白血病(ALL)、或急性髓细胞白血病(AML)。慢性白血病可以是慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓细胞白血病(CML)。急性淋巴细胞白血病可以是B细胞ALL或T细胞ALL。急性髓细胞白血病可以是急性单核细胞白血病、或急性粒细胞白血病。
[0034]化合物可以每天或每隔一天以10
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500mg/kg的日剂量施用。在一个实施方式中，化合物每天以0.1
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200mg/kg、优选0.2
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100mg/kg、最优选0.3
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50mg/kg的日剂量施用。
[0035]在另一个方面，本申请公开一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括在癌症治疗中施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及化疗剂和/或靶向PARP的治疗剂。
[0036]适用于本专利技术的化疗剂可以是顺铂、培美曲塞、吉西他滨、阿糖胞苷、羟基脲、替莫
唑胺、伊立替康、环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷、亚叶酸、氟达拉滨、氟尿嘧啶、或其组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为氢、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C3‑6环烷基、或任选地取代的C1‑6卤代烷基，Y为氢、或糖基，以及Q为氢、或选自以下的基团：
其中，B、E、G、R、T和M独立地为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、卤素、氰基或氨基。2.根据权利要求1所述的方法，其中W选自：3.根据权利要求1所述的方法，其中Q选自：
4.根据权利要求1所述的方法，其中Y为选自以下的糖基：其中Z为氢或选自以下的基团：5.根据权利要求3所述的方法，其中W为6.根据权利要求5所述的方法，其中Q为7.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物选自：
8.根据权利要求7所述的方法，其中化合物为9.根据权利要求1所述的方法，其中白血病为急性白血病、慢性白血病、或急性髓细胞白血病。10.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及聚(ADP)
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核糖聚合酶(PARP)抑制剂和/或化疗剂，
其中W为氢、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C3‑6环烷基、或任选地取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴章桂，
申请(专利权)人：上海华禹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：