使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮治疗慢性淋巴细胞白血病的方法技术

本文提供了使用单独的2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用2
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二氧代哌啶
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基)
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((2
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氟
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚
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二酮治疗慢性淋巴细胞白血病的方法
[0001]本申请要求于2019年10月21日提交的美国临时申请号62/923,955和2020年4月16日提交的美国临时申请号63/011,147的优先权，将其各自的全部内容通过引用并入本文。
[0002]领域
[0003]本文提供了使用单独的2
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二氧代哌啶
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚
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二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体(isotopolog)或药学上可接受的盐或其与奥妥珠单抗(obinutuzumab)的组合治疗、预防或管理慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的方法。
[0004]背景
[0005]癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位的淋巴性或血源性传播。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并发展一种逐增的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症治疗可能包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞。Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11,628
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630(2014)中讨论了癌症治疗的最新进展。
[0006]对患者来说，目前所有的癌症治疗方法都可能有显著的缺点。例如，手术可能会由于患者的健康而无法实施或可能是患者不可接受的。另外，手术可能无法彻底清除肿瘤组织。放射疗法只有当肿瘤组织显示出对辐射比正常组织更高的灵敏度时才有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一药物使用。虽然激素疗法可能有效，但是它经常在其他治疗方法已除去大部分癌细胞之后被用于预防或延缓癌症的复发。
[0007]尽管有多种化疗剂可用，但化疗仍有很多缺点。几乎所有的化疗剂都是有毒的，而且化疗引起显著并且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的这些细胞往往被证明是耐其他药物的，即使这些药剂以不同于在特定的治疗中所使用的那些药物的机制起作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症对标准化疗治疗方案证明或出现了难治性。
[0008]慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴增殖性恶性肿瘤，其特征在于在血液、骨髓和淋巴组织中逐渐积累形态成熟但功能无能的B淋巴细胞，其具有独特的分化簇(CD)CD19+、CD5+和CD23+表型。其为北美和欧洲最常见的白血病，每年发病率为每100,000人4.0例，主要影响中位年龄显示为72岁的老年患者。CLL的临床病程从长期生存超过12年的惰性疾病到中位生存期为2年的侵袭性疾病不等，并受到表现阶段和某些疾病特异性特征(如细胞遗传学异常)的影响。当前的临床过程和预后反映了不断发展的治疗前景，包括展现出可获得的用于治疗CLL的新兴药物。尽管最近引入了几种高效药物，但对于未接受同种异体干细胞移植的患者来说，CLL仍然是一种无法治愈的疾病，且因此需要开发替代的和额外的治疗
选择。
[0009]CLL/SLL的分子发病机制是一个复杂的、多方面的过程，其特征在于特定的遗传畸变，并且代表了包括B细胞受体和凋亡途径在内的细胞信号传导途径的改变汇集以及肿瘤免疫微环境的影响。当疾病主要表现在血液中时，使用术语CLL，而当主要牵涉淋巴结时，使用术语小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。特别地，国际研讨会有关慢性淋巴细胞白血病(iwCLL)标准所定义的SLL为患者的可被诊断为CLL的一种疾病，但代表相对正常的外周淋巴计数，并且需要存在淋巴结病和/或脾肿大。与通常在血液和骨髓以及其他疾病部位例如淋巴结、脾和结节外部位中发现的CLL相反，患有SLL的患者外周血中的表现不明显。
[0010]如几种新的靶向药物例如依鲁替尼(ibrutinib)和维奈托克(venetoclax)的近期监管机构批准所证明的，CLL治疗领域正在发展。然而，尽管有这些较新的药物可供使用，但患者仍会继续复发或难以治疗。此外，与没有这些特征的患者相比，具有较差的风险细胞遗传学特征的患者持续存在较差的结果。CLL的改进的和新的联合治疗仍将是重要的医疗需求。此外，靶向疗法的使用增加引发了新突变的出现，这些突变已被证明会赋予对治疗的抗性。例如，对BTK抑制剂依鲁替尼的耐药性已经与BTK结合位点的突变或导致自主的B
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细胞受体活性的突变相关联。因此，探索具有新机制的药物对于为可能对新的靶向药物产生耐药性的患者提供具有独特作用机制(MOA)的治疗选择来说非常重要。
[0011]本申请的该部分中引用或标识的任何参考文献不解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
[0012]简述
[0013]本文提供使用单独的2
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二氧代哌啶
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚
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二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐或其与奥妥珠单抗的组合治疗、预防或管理CLL/SLL的方法。
[0014]在某些实施方案中，本文提供一种治疗CLL/SLL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的具有下式的化合物1：
[0015][0016]或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
[0017]在某些实施方案中，本文提供一种治疗CLL/SLL的方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的具有下式的化合物2：
[0018][0019]或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
[0020]在某些实施方案中，本文提供一种治疗CLL/SLL的方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的具有下式的化合物3：
[0021][0022]或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。2.治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。3.治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。4.权利要求1
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3任一项的方法，其中所述CLL/SLL为复发性或难治性CLL/SLL。5.权利要求4的方法，其中所述CLL/SLL对至少两种先前疗法为复发性或难治性的。6.权利要求5的方法，其中先前疗法的至少一种为布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3
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激酶抑制剂或维奈托克。7.权利要求6的方法，其中BTK抑制剂为依鲁替尼、阿卡替尼、扎努布替尼或替拉鲁替尼。8.权利要求1
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3任一项的方法，其中CLL为新近诊断的。9.权利要求1
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8任一项的方法，其中通过口服施用所述化合物。10.权利要求1
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9任一项的方法，其中将所述化合物每日1次施用，持续5天，随后是2天休息。11.权利要求1
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9任一项的方法，其中将所述化合物每日1次施用，持续7天，随后是7天休息。
12.权利要求1
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9任一项的方法，其中将所述化合物每日1次施用，持续5天，随后是9天休息。13.权利要求1
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9任一项的方法，其中将所述化合物每日1次施用，持续14天，随后是14天休息。14.权利要求1
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9任一项的方法，其中将所述化合物每日1次施用，持续21天，随后是7天休息。15.权利要求1
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9任一项的方法，其中在7天周期的第1
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5天、在7天周期的第1
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3天、在14天周期的第1
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5天、在14天周期的第1
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7天、在14天周期的第1
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10天、在28天周期的第1
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7天和第15
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21天、在28天周期的第1
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21天或在28天周期的第1
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14天施用所述化合物。16.权利要求1
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13任一项的方法，其中以每天约0.1mg、约0.2mg、约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1.2mg或约1.6mg的量施用所述化合物。17.权利要求1
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16任一项的方法，还包含向个体施用治疗有效量的奥妥珠单抗。18.权利要求17的方法，其中奥妥珠单抗通过静脉内施用。19.权利要求18的方法，其中在第一个28天周期的第1天以约100mg、在第一个28天周期的第2天以约900mg和在第一个28天周期的第8和第15天的每一天并且在第二至第六个28天周期的第1天以约1000mg的剂量施用奥妥珠单抗。20.权利要求17的方法，包含：(i)在第一个28天周期(“周期1”)的第1天以约100mg、第2天以约900mg和在第8和第15天的每一天以约1000mg的剂量，并且在随后的28天周期的第1天以约1000mg的剂量施用奥妥珠单抗；和(ii)从周期1的第15天开始，以下述周期施用化合物1：每日1次，持续7天，随后是7天休息。21.权利要求17的方法，包含：(i)在第一个28天周期(“周期1”)的第1天以约100mg、第2天以约900mg和在第8和第15天的每一天以约1000mg的剂量，并且在随后的28天周期的第1天以约1000mg的剂量施用奥妥珠单抗；和(ii)从周期1的第15天开始，以下述周期施用化合物1：每日1次，持续5天，随后是9天休息。22.权利要求17的方法，包含：(i)在第一个28天周期(“周期1”)的第1天以约100mg、第2天以约900mg和在第8和第15天的每一天以约1000mg的剂量，并且在随后的28天周期的第1天以约1000mg的剂量施用奥妥珠单抗；和(ii)从周期1的第15天开始，以下述周期施用化合物1：每日1次，持续14天，随后是14天休息。23.权利要求17的方法，包含：(i)在第一个28天周期(“周期1”)的第1天以约100mg、第2天以约900mg和在第8和第15天的每一天以约1000mg的剂量，并且在随后的28天周期的第1天以约1000mg的剂量施用奥妥珠单抗；和(ii)从周期1的第15天开始，以下述周期施用化合物1：每日1次，持续21天，随后是7天休息。24.用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的方法中的化合物，其中所述化合物为下式的化合物3：
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的所述化合物。25.用于治疗慢性淋巴细胞白血...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：