具有c-MET外显子14跳跃突变的患者的治疗制造技术

本发明专利技术涉及患有具有c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有c
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MET外显子14跳跃突变的患者的治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2020年2月12日提交的美国临时申请序列号62/975,406的优先权。上述申请中的公开内容全文以引用方式并入本文。
[0003]以电子方式提交的参考序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS
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Web以电子方式提交，文件名为“JBI6242USNP1SEQLIST.TXT”并且创建日期为2021年1月19日，并且大小为19kb。经由EFS
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Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。


[0005]本专利技术涉及具有c
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Met外显子14跳跃突变的受试者的治疗。

技术介绍

[0006]EGFR和c
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Met两者在癌症中的单独作用已充分确立，使这些靶标对联合疗法具有吸引力。两种受体通过相同的存活和抗凋亡途径(ERK和AKT)发信号；因此，联合抑制这一对可限制补偿路径激活的可能性，从而改善总体功效。
[0007]c
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Met的突变与许多癌症相关，包括肾癌、胃癌、神经系统癌症、肉瘤和肺癌。导致较高活性或表达或阴性调节位点缺失的突变通常参与这些癌症。例如，外显子14和在Tyr 1003处的负调节位点的缺失与显著百分比的非小细胞肺癌(NSCLC)和腺癌相关。
[0008]复发或对现有治疗剂的抗性是常见的。因此，需要改进的治疗剂或治疗剂和患者分层生物标志物的组合来开发对疾病诸如EGFR或c
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Met阳性癌症更有效的治疗。

技术实现思路

[0009]本公开提供了一种治疗患有对c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症的受试者的方法，其包括向患有对c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症的受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
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Met)抗体。
[0010]本公开还提供了一种用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
[0011]提供来自所述受试者的生物样品；
[0012]确定所述样品中c
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Met外显子14跳跃突变的存在或不存在；
[0013]向被确定为具有c
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Met外显子14跳跃突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体的施用。
[0014]本公开还提供了一种治疗患有对c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症的受试者的方法，其包括向患有对c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症的受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
‑
Met)抗体。
[0015]在一个实施方案中，本公开提供了一种用于用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
[0016]a)提供来自所述受试者的生物样品；
[0017]b)确定所述样品中c
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Met外显子14跳跃突变的存在或不存在；
[0018]c)向被确定为具有c
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Met外显子14跳跃突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体的施用。
[0019]在一个实施方案中，双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含：特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c
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Met的第二结构域，其中该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；结合c
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Met的第二结构域，其中该第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
[0020]在一个实施方案中，特异性结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL)，并且特异性结合c
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Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
[0021]在一个实施方案中，双特异性抗EGFR/c
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Met抗体是IgG1同种型。
[0022]在一个实施方案中，双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
[0023]在一个实施方案中，双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含岩藻糖含量介于约1％至约15％之间的双分枝聚糖结构。
[0024]在一个实施方案中，受试者对于用一种或多种先前抗癌疗法进行的治疗具有复发性或抵抗性。
[0025]在一个实施方案中，一种或多种先前抗癌疗法包括一种或多种化学治疗剂、检查点抑制剂、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂或它们的任何组合。
[0026]在一个实施方案中，一种或多种先前抗癌疗法包括卡铂、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、长春瑞滨、多西他赛、帕博西尼、克唑替尼、PD
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(L)1轴抑制剂、EGFR抑制剂、c
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Met抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、VEGFR抑制剂、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼或它们的任何组合。
[0027]在一个实施方案中，受试者是未接受过治疗的。
[0028]在一个实施方案中，对于c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症对于CDK4扩增、EGFR扩增、KRAS扩增、MDM2扩增、TERT扩增、NF1 R2450*；RAD50 L597Vfs*5、MET c.3082+3A>G、EGFR、野生型EGFR、EGFR活化突变、循环HGF、c
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有对c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症的受试者的方法，所述方法包括向患有对c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症的所述受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体（EGFR）/肝细胞生长因子受体（c
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Met）抗体。2.一种用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：a. 提供来自所述受试者的生物样品；b. 确定所述样品中c
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Met外显子14跳跃突变的存在或不存在；c. 向被确定为具有c
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Met外显子14跳跃突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体的施用。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含：特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c
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Met的第二结构域，其中所述第一结构域包含SEQ ID NO: 1的重链互补决定区1（HCDR1）、SEQ ID NO: 2的HCDR2、SEQ ID NO: 3的HCDR3、SEQ ID NO: 4的轻链互补决定区1（LCDR1）、SEQ ID NO: 5的LCDR2和SEQ ID NO: 6的LCDR3；结合c
‑
Met的第二结构域，其中所述第二结构域包含SEQ ID NO: 7的HCDR1、SEQ ID NO: 8的HCDR2、SEQ ID NO: 9的HCDR3、SEQ ID NO: 10的LCDR1、SEQ ID NO: 11的LCDR2和SEQ ID NO: 12的LCDR3。4. 根据权利要求3所述的方法，其中特异性结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ ID NO: 13的重链可变区（VH）和SEQ ID NO: 14的轻链可变区（VL），并且特异性结合c
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Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO: 15的VH和SEQ ID NO: 16的VL。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体是IgG1同种型。6. 根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含SEQ ID NO: 17的第一重链（HC1）、SEQ ID NO: 18的第一轻链（LC1）、SEQ ID NO: 19的第二重链（HC2）和SEQ ID NO: 20的第二轻链（LC2）。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述受试者对用一种或多种先前抗癌疗法进行的治疗具有复发性或抗性。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种先前抗癌疗法包括一种或多种化学治疗剂、检查点抑制剂、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂或它们的任何组合。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种先前抗癌疗法包括卡铂、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、长春瑞滨、多西他赛、帕博西尼、克唑替尼、PD
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(L)1轴抑制剂、EGFR抑制剂、c
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Met抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、VEGFR抑制剂、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼或它们的任何组合。11.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述受试者是未接受过治疗的。12. 根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中对于c
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Met外显子14跳跃突变呈阳性的癌症对于CDK4扩增、EGFR扩增、KRAS扩增、MDM2扩增、TERT扩增、NF1 R2450*；RAD50 L597Vfs*5、MET c.3082 +3A>G、EGFR、野生型EGFR、EGFR活化突变、循环HGF、c
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MET扩增或突
变KRAS的水平增加或它们的任何组合呈阳性。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述EGFR激活突变包括：L718Q、G719A、G719X（X为任何氨基酸）、L861X（X为任何氨基酸）、L858R、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、C797S、L858P或T790M置换；E746
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A750的缺失；R748
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P753的缺失；M766与A767之间Ala（A）的插入；S768与V769之间Ser、Val和Ala（SVA）的插入；P772与H773之间Asn和Ser（NS）的插入；D761与E762之间、A763与Y764之间、Y764与Y765之间、M766与A767之间、A767与V768之间、S768与V769之间、V769与D770之间、D770与N771之间、N771与P772之间、P772与H773之间、H773与V774之间、V774与C775之间一个或多个氨基酸的插入；EGFR外显子20中的一个或多个缺失；或EGFR外显子20中的一个或多个插入；或它们的任何组合。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述突变体KRAS包含G12V、G12C、G12A或G12D置换，或它们的任何组合。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胃癌、结直肠癌、脑癌、源自上皮细胞的癌症、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肛门癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、咽癌、鼻癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、舌癌、食管癌、阴道癌、宫颈癌、脾癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肝癌、肝细胞癌（HCC）或者散发性或遗传性乳头状肾细胞癌（PRCC）或它们的任何组合。16.根据权利要求15所述的方法，其中肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）或肺腺癌、肺肉瘤样癌或它们的任何组合。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法包括化学疗法、放射疗法、外科手术、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂或它们的任何组合。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂、c
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Met抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、VEGFR抑制剂或AXL抑制剂。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述激酶抑制剂是埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述c
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Met外显子14跳跃突变是新生突变。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中所述c
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Met外显子14跳跃突变是获得性突变。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体以介于约140mg至约1750mg之间的剂量施用。24.根据权利要求1
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23中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg或1400mg的剂量施用。25. 根据权利要求1
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24中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次地施用。26.一种治疗患有对c
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【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：