取代的4-氨基异二氢吲哚-1,3-二酮化合物和第二种活性剂的组合用途制造技术

本文提供了使用(S)

【技术实现步骤摘要】
取代的4
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氨基异二氢吲哚
‑
1,3
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二酮化合物和第二种活性剂的组合用途
[0001]本申请为2020年10月20日提交的、专利技术名称为“取代的4
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氨基异二氢吲哚
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1,3
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二酮化合物和第二种活性剂的组合用途”的PCT申请PCT/US2020/056439的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2022年6月13日，申请号为202080086473.1。
[0002]本申请要求2019年10月21日提交的美国临时申请号62/923,945的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]1.领域
[0004]本文提供了使用(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
((2
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氟
‑4‑
((3
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吗啉代氮杂环丁烷
‑1‑
基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚
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1,3
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二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体(isotopolog)或药学上可接受的盐与第二种活性剂组合用于治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。
[0005]2.背景
[0006]癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位的淋巴性或血源性传播以及转移。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并且发展一种逐增的侵袭、生长、转移和异质性的能力，特别是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症疗法可能包括手术、化疗、激素疗法和/或放射疗法，以根除患者体内的肿瘤细胞。Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11,628
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630(2014)中讨论了癌症治疗的最新进展。
[0007]对患者来说，目前所有的癌症治疗方法都可能有显著的缺点。例如，手术可能会由于患者的健康而无法实施或可能是患者不可接受的。另外，手术可能无法彻底清除肿瘤组织。放射疗法只有当肿瘤组织显示出对辐射比正常组织更高的灵敏度时才有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一活性剂使用。虽然激素疗法可能有效，但是它经常在其它治疗已除去大部分癌细胞之后被用于预防或延缓癌症的复发。
[0008]尽管有多种化疗剂可用，但化疗仍有很多缺点。几乎所有的化疗剂都是有毒的，并且化疗引起显著并且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的那些细胞往往被证明对其它药物具有抗性，即使那些活性剂以不同于在特定的治疗中所使用的那些药物的机制起作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症对标准化疗治疗方案证明或出现了难治性。
[0009]血液恶性肿瘤是开始于造血组织(例如骨髓)或免疫系统细胞中的癌症。血液恶性肿瘤的实例为白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。血液恶性肿瘤的更特别的实例包括但不限于急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T
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细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和骨髓增生
异常综合征(MDS)。
[0010]3.概述
[0011]本文提供了使用(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
‑4‑
((2
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氟
‑4‑
((3
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚
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1,3
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二酮(化合物1)或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐与第二种活性剂组合用于治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法，其中第二种活性剂为如下的一种或多种：HDAC抑制剂(例如帕比司他、罗米地辛、伏立诺他或西他司他)、BCL2抑制剂(例如维奈托克)、BTK抑制剂(例如依鲁替尼或阿卡替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PI3K抑制剂(例如艾代拉里斯)、PKCβ抑制剂(例如恩扎妥林)、SYK抑制剂(例如福他替尼)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼、帕克替尼、鲁索替尼、巴瑞替尼、甘多替尼、来他替尼或莫洛替尼)、Aurora激酶抑制剂(例如阿立塞替)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、GSK126、CPI
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1205、3
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去氮腺嘌呤A、EPZ005687、EI1、UNC1999或西奈芬净)、BET抑制剂(例如比拉瑞塞或化合物B)、低甲基化剂(例如5
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氮杂胞苷或地西他滨)、DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)、HAT抑制剂(例如C646)、WDR5抑制剂(例如OICR
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9429)、DNMT1抑制剂(例如GSK3484862)、LSD
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1抑制剂(例如化合物C或塞利德司他)、G9A抑制剂(例如UNC 0631)、PRMT5抑制剂(例如GSK3326595)、BRD抑制剂(例如LP99)、SUV420H1/H2抑制剂(例如A
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196)、CARM1抑制剂(例如EZM2302)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、PHF19抑制剂、PIM抑制剂(例如LGH
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447)、IGF
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1R抑制剂(例如林西替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、BIRC5抑制剂(例如YM155)或化疗剂(例如苯达莫司汀、多柔比星、依托泊苷、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、长春新碱、异环磷酰胺、美法仑、奥沙利铂或地塞米松)。化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐也统称为“化合物A”。
[0012]为用于本文提供的方法还提供了为提供适合途径和装置施用配制的药物组合物，其包含有效浓度的本文提供的化合物、例如化合物A并且任选包含至少一种药用载体。在一个实施方案中，本文提供的化合物为化合物1。
[0013]在一个实施方案中，药物组合物递送有效治疗本文提供的血液恶性肿瘤量的化合物A与本文提供的第二种活性剂组合。在一个实施方案中，药物组合物递送有效预防本文提供的血液恶性肿瘤量的化合物A与本文提供的第二种活性剂组合。在一个实施方案中，药物组合物递送有效改善本文提供的血液恶性肿瘤量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物在制备用于与第二种活性剂组合治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途，其中化合物为化合物1：或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐；并且其中第二种活性剂为HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、Aurora激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、低甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD
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1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、I...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：