本发明专利技术涉及一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。在其制备过程中，将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，使得十二烷基硫酸钠均匀包裹在利伐沙班的表面，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，提高了溶出效率，并控制所得颗粒的粒径，D90在100～250μm范围内，D50在75～90μm范围内，在提高溶出速度的同时，能够降低产品含量不均匀的风险，同时所得颗粒也具有良好的流动性，便于灌装。便于灌装。
【技术实现步骤摘要】
一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法
[0001]本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，以及由该制备方法制成的药物组合物。
技术介绍
[0002]利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳和强生公司联合研发的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者骸关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。
[0003]利伐沙班是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的颗粒的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出,通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。
[0004]专利WO2021069345A1采用反溶剂法制备纳米级利伐沙班。专利CN103705520A将利伐沙班湿法粉碎后再制粒。专利CN105267150A先将利伐沙班气流粉碎后再制粒。专利CN110946835A制备固体分散体。上述专利均需将利伐沙班粒径控制在较低范围内或对利伐沙班进行相关前处理以达到快速溶出的效果，生产成本较高，工艺复杂。而专利CN109157517A公开的利伐沙班颗粒剂，仅能使10mg规格产品最终溶出量达到90％以上，溶出效果不佳。
技术实现思路
[0005]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，具有良好的流动性，便于灌装。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供由上述方法制备得到的含有利伐沙班的药物组合物。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
[0009](1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
[0010](2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒；
[0011](3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
[0012]实验发现，在制备含有利伐沙班的药物组合物的过程中，其各组分的加入顺序影
响药物组合物的均匀度、溶出速度。本专利技术在制备过程中，先将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，使得十二烷基硫酸钠均匀包裹在利伐沙班的表面，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，提高了溶出效率。相对于其他流化床造粒的方式，采用本专利技术的这种方式不仅可以提高制剂的溶出速度，还可以有效提升各制剂的含量均匀度。
[0013]在本专利技术中，上述提及的含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.5～2.5份，羟丙甲纤维素0.2～0.8份，十二烷基硫酸钠0.02～0.09份，乳糖一水合物93.5～99.5份，胶态二氧化硅0.5～1.5份。
[0014]在一种优选方案中，对于本专利技术而言，上述提及的含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.9～2.1份，羟丙甲纤维素0.5～0.7份，十二烷基硫酸钠0.04～0.08份，乳糖一水合物95.5～97.5份，胶态二氧化硅0.8～1.2份。
[0015]在一种更优选方案中，对于本专利技术而言，上述提及的含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份。
[0016]在本专利技术中，将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液，其中，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:40～70，可以但不局限于1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49、1:50、1:51、1:52、1:53、1:54、1:55、1:56、1:57、1:58、1:59、1:60、1:61、1:62、1:63、1:64、1:65、1:66、1:67、1:68、1:69或1:70，为了获得更好的效果，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:45～65，特别优选地，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:60。
[0017]对于本专利技术而言，将在步骤(2)中，在制粒时，控制所得颗粒的粒径D90为100～250μm，优选为120～180μm；控制所得颗粒的粒径D50为75～90μm。
[0018]本专利技术还涉及采用上述方法制备得到的含有利伐沙班的药物组合物。
[0019]采用本专利技术的技术方案，优势如下:
[0020]本专利技术提供的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，使得十二烷基硫酸钠均匀包裹在利伐沙班的表面，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，提高了溶出效率，通过控制所得颗粒的粒径，D90在100～250μm范围内，D50在75～90μm范围内，在提高溶出速度的同时，所得颗粒也具有良好的流动性，便于灌装。
具体实施方式
[0021]以下通过具体实施例与对比例对本专利技术作进一步解释说明，但这并非是对本专利技术的限制。本领域的专业技术人员根据本专利技术的基本思想，可以进行任何修改、等同替换或改进，均应包含在本专利技术的范围之内。
[0022]实施例1
[0023]一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，
胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
[0024](1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
[0025](2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为123.4μm，D50为77.9μm；
[0026](3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
[0027]实施例2
[0028]一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒；(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。2.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.5～2.5份，羟丙甲纤维素0.2～0.8份，十二烷基硫酸钠0.02～0.09份，乳糖一水合物93.5～99.5份，胶态二氧化硅0.5～1.5份。3.根据权利要求2所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.9～2.1份，羟丙甲纤维素0.5～0.7份，十二烷基硫酸钠0.04～0.08份，乳糖一水合物95.5～97.5份，胶态二氧化硅0.8～1.2份。4.根据权利要求3所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有利伐...
【专利技术属性】
技术研发人员：章金禄，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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