一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法，采用磷酸化的方法，制得中间产物化合物II；再以氯化氢和磺化离子交换树脂作为催化剂和缩合剂，进行缩合反应制备所示的米诺膦酸二聚体杂质A。本方法路线简单高效，避免了一般先成酰氯再缩合的繁琐路线，可以得到单一的二聚体杂质，安全性高，同时避免了柱层析或采用制备液相进行分离的过程，操作简单，准化率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上。纯度达到99％以上。纯度达到99％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体而言，具体涉及一种米诺膦酸杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]米诺膦酸(Minodronic Acid Hydrate)，其化学名为(1
‑
羟基
‑2‑
[咪唑并(1,2
‑
a)吡啶
‑3‑
基]亚乙基)双膦酸一水合物，是一种新型杂环双磷酸类化合物，由日本山之内制药公司研制，2009年12月获批上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症。米诺膦酸类药物通过影响松质骨向皮质骨转变和骨质量而起效，可有效抑制破骨细胞的骨吸收功能，减退骨代谢循环，从而治疗骨质疏松症。与同类别的二磷酸盐相比，具有给药量小，副作用低，疗效显著等优势。结构式如下：
[0003][0004]在米诺膦酸合成过程中可能会产生多种米诺膦酸二聚体杂质(杂质A)，该杂质结构与米诺膦酸相似；近年来，特别是缬沙坦事件后，药品研发过程中的杂质安全越来越受关注，二聚体杂质对于米诺膦酸的深入研究具有重要意义
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)化合物Ⅰ在亚磷酸和三氯化磷作用下在100～150℃下进行磷酸化反应，制备化合物II；(2)化合物II与缩合剂混合后，加入催化剂，在40～160℃下进行缩合反应，制备米诺膦酸二聚体杂质A。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将化合物Ⅰ、亚磷酸和溶剂混合均匀后升温，控温50～150℃滴加三氯化磷，在100～150℃的条件下进行磷酸化反应，制备化合物II；(2)将化合物II、溶剂和缩合剂混合均匀后，加入催化剂，在40～80℃的条件下进行缩合反应，制备米诺膦酸二聚体杂质A。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物Ⅰ与亚磷酸的摩尔比为1:3.0～1:8.0，优选1:5.0。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，三氯化磷的滴加温度为60～90℃，优选为70～80℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，磷酸化反应温度为110～120℃。6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：