一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法，采用磷酸化的方法，制得中间产物化合物II；再以氯化氢和磺化离子交换树脂作为催化剂和缩合剂，进行缩合反应制备所示的米诺膦酸二聚体杂质A。本方法路线简单高效，避免了一般先成酰氯再缩合的繁琐路线，可以得到单一的二聚体杂质，安全性高，同时避免了柱层析或采用制备液相进行分离的过程，操作简单，准化率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上。纯度达到99％以上。纯度达到99％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体而言，具体涉及一种米诺膦酸杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]米诺膦酸(Minodronic Acid Hydrate)，其化学名为(1
‑
羟基
‑2‑
[咪唑并(1,2
‑
a)吡啶
‑3‑
基]亚乙基)双膦酸一水合物，是一种新型杂环双磷酸类化合物，由日本山之内制药公司研制，2009年12月获批上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症。米诺膦酸类药物通过影响松质骨向皮质骨转变和骨质量而起效，可有效抑制破骨细胞的骨吸收功能，减退骨代谢循环，从而治疗骨质疏松症。与同类别的二磷酸盐相比，具有给药量小，副作用低，疗效显著等优势。结构式如下：
[0003][0004]在米诺膦酸合成过程中可能会产生多种米诺膦酸二聚体杂质(杂质A)，该杂质结构与米诺膦酸相似；近年来，特别是缬沙坦事件后，药品研发过程中的杂质安全越来越受关注，二聚体杂质对于米诺膦酸的深入研究具有重要意义
[0005]关于该类杂质的报道有如下几种：
[0006]中国专利CN110967420A公开了如下两种二聚体结构(杂质A和杂质B，米诺膦酸的1位羟基与另一分子米诺膦酸的磷酸羟基发生缩合)，同时提供了该结构的合成方法；该方法步骤冗长，需要多次柱层析，比较繁琐；
[0007][0008]中国专利CN109456363A也公开了该杂质结构，同时提供了该杂质的合成方法；但该合成方法无法确定其准确结构，即无法准确判断其为米诺膦酸还是二聚体结构；

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法，它包括如下步骤：
[0012][0013](1)化合物Ⅰ在亚磷酸和三氯化磷作用下在100～150℃下进行磷酸化反应，制备化合物II；
[0014](2)化合物II与缩合剂混合后，加入催化剂，在40～160℃下进行缩合反应，制备米诺膦酸二聚体杂质A。
[0015]在一种优选方案中，米诺膦酸二聚体杂质的制备方法包括如下步骤：
[0016](1)将化合物Ⅰ、亚磷酸和溶剂混合均匀后升温，控温50～150℃滴加三氯化磷，在100～150℃的条件下进行磷酸化反应，制备化合物II；
[0017](2)将化合物II、溶剂和缩合剂混合均匀后，加入催化剂，在40～80℃的条件下进行缩合反应，制备米诺膦酸二聚体杂质A。
[0018]对于本专利技术而言，采用磷酸化的方法，制得中间产物化合物II；再以氯化氢和磺化离子交换树脂作为催化剂和缩合剂，进行缩合反应制备所示的米诺膦酸二聚体杂质A，路线简单高效，避免了一般先成酰氯再缩合的繁琐路线，可以得到单一的二聚体杂质，安全性高，同时避免了柱层析或采用制备液相进行分离的过程，操作简单，准化率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上。
[0019]在步骤(1)中，化合物Ⅰ与亚磷酸的摩尔比为1:3.0～1:8.0，为了获得更好的效果，化合物Ⅰ与亚磷酸的摩尔比为1:5.0。
[0020]在步骤(1)中，化合物Ⅰ与三氯化磷的摩尔比为1:3.0～1:8.0，为了获得更好的效果，化合物Ⅰ与三氯化磷的摩尔比为1:5.0。
[0021]在一种优选方案中，在步骤(1)中，三氯氧磷的滴加温度为50～150℃，优选为60～90℃，更优选为70～80℃。
[0022]在一种优选方案中，在步骤(1)中，磷酸化反应温度为100～150℃，优选为110～120℃。
[0023]对于本专利技术而言，在步骤(1)中，溶剂为苯类溶剂，优选为甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、溴苯、二乙苯、二甲苯或硝基苯中的一种或几种；进一步优选为甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；更优选为氯苯；苯类溶剂为化合物Ⅰ质量的5～30倍，优选8～18倍，更优选10～12倍；
[0024]在步骤(2)中，制备杂质A时，缩合剂的选择很重要，需要选择特定的缩合剂，才可以使缩合反应充分进行并避免掉酸性条件下高温缩合的安全隐患。在探索缩合剂的实验过程中，本专利技术发现采用高活性的离子交换树脂能除去缩合反应中产生的水，促进反应的进行且无需高温，降低了反应的风险。因此，缩合剂优选为磺化离子交换树脂。
[0025]在步骤(2)中，化合物II与缩合剂的质量比为1:0.5～1.5，优选1:0.6～1.1，可以但不局限于1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，为了获得更好的效果，化合物II与缩合剂的质量比为1:0.6。
[0026]在步骤(2)中，催化剂为硫酸、盐酸或氯化氢气体，优选为氯化氢气体。
[0027]对于本专利技术而言，在步骤(2)中，在缩合反应过程中，反应温度为40～160℃，可以但不局限于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃或180℃，为了获得更好的效果，反应温度为45～70℃，优选50～60℃。
[0028]对于本专利技术而言，在步骤(2)中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃的一种或几种；优选为四氢呋喃；所述溶剂为化合物Ⅰ的质量的5～30倍，优选8～18倍，更优选10～12倍；
[0029]采用本专利技术的技术方案，优势如下:
[0030]本专利技术提供的米诺膦酸二聚体杂质的制备方法，采用磷酸化的方法，制得中间产物化合物II；再以氯化氢和磺化离子交换树脂作为催化剂和缩合剂，进行缩合反应制备所示的米诺膦酸二聚体杂质A，路线简单高效，避免了一般先成酰氯再缩合的繁琐路线，可以得到单一的二聚体杂质，安全性高，同时避免了柱层析或采用制备液相进行分离的过程，操作简单，准化率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上。
附图说明
[0031]图1是实施例1制备的米诺膦酸二聚体杂质的氢谱图；
[0032]图2是实施例1制备的米诺膦酸二聚体杂质的碳谱图；
[0033]图3是实施例1制备的米诺膦酸二聚体杂质的质谱图；
[0034]图4是实施例1制备的米诺膦酸二聚体杂质的HPLC图；
[0035]图5是化合物II对照品的HPLC图。
具体实施方式
[0036]通过以下实施例并结合附图对本专利技术的制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。
[0037]实施例1
[0038]在1L三口烧瓶中，依次加入30.0g 2
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)乙酸、69.81g亚磷酸、氯苯360.0g，搅拌下升温到80℃，控温75～80℃滴加三氯化磷116.9g。滴加结束后升温到115℃，控温110～115℃搅拌反应4h，倾倒去氯苯，加入300.0g四氢呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米诺膦酸二聚体杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)化合物Ⅰ在亚磷酸和三氯化磷作用下在100～150℃下进行磷酸化反应，制备化合物II；(2)化合物II与缩合剂混合后，加入催化剂，在40～160℃下进行缩合反应，制备米诺膦酸二聚体杂质A。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将化合物Ⅰ、亚磷酸和溶剂混合均匀后升温，控温50～150℃滴加三氯化磷，在100～150℃的条件下进行磷酸化反应，制备化合物II；(2)将化合物II、溶剂和缩合剂混合均匀后，加入催化剂，在40～80℃的条件下进行缩合反应，制备米诺膦酸二聚体杂质A。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物Ⅰ与亚磷酸的摩尔比为1:3.0～1:8.0，优选1:5.0。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，三氯化磷的滴加温度为60～90℃，优选为70～80℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，磷酸化反应温度为110～120℃。6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：