一种抗FLT3-ITD耐药突变型急性髓系白血病药物制造技术

本发明专利技术提供了一种抗FLT3

【技术实现步骤摘要】
一种抗FLT3
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ITD耐药突变型急性髓系白血病药物


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体地，涉及一种抗FLT3
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ITD耐药突变型急性髓系白血病的药物。

技术介绍

[0002]急性髓系白血病(AML)是一种造血干细胞的恶性疾病，其特征是髓系异常分化的原始细胞克隆性扩增。这种未成熟骨髓细胞增殖的后果包括未成熟祖细胞的累积和正常造血功能的损害，导致严重的感染，贫血和出血。一些患者还可能出现髓外疾病，包括中枢神经系统受累。一直以来AML的标准治疗方案是以阿糖胞苷和柔红霉素为主的化疗，但是多数老年AML患者无法承受高强度的化疗，因此急需新的治疗方案来改善AML患者尤其老年患者的生存率。
[0003]FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种受体酪氨酸激酶，通常在急性髓细胞性白血病(AML)中发生突变。约23％AML患者在FLT3的近膜结构域获得内部串联复制(FLT3
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ITD)，这是预后不良的标志。众所周知，ITD突变会导致FLT3受体的自身磷酸化和组成性激活，从而通过激活AML细胞中的FLT3/STAT5/MAPK信号导致细胞恶性增殖、分化和存活。
[0004]目前已有若干个FLT3抑制剂被批准用于临床，但长期治疗效果不尽人意，多数AML患者会在短期内产生耐药，主要机制是FLT3激酶区域中与药物结合重要位点的获得性继发突变，二次突变位点集中在F691或D835残基处；还有一些AML的亚克隆中存在FLT3
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ITD
‑/>TKD双重突变，并通过索拉非尼治疗选择出来。因此针对FLT3
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ITD
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TKD耐药突变的靶向药物研发再一次成为AML的研究热点。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种针对FLT3
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ITD耐药突变型急性髓系白血病的药物。
[0006]本专利技术的第一方面，提供了一种小分子化合物的用途，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：
[0007](a)抑制FLT3
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ITD突变的白血病细胞生长；
[0008](b)抑制FLT3
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ITD
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TKD突变的白血病细胞的生长；
[0009](c)促进细胞凋亡，其中所述细胞为FLT3
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ITD突变或FLT3
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ITD
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TKD突变的白血病细胞；
[0010](d)抑制FLT3蛋白磷酸化，其中所述FLT3蛋白为FLT3
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ITD突变或FLT3
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ITD
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TKD突变的FLT3蛋白；和
[0011](e)治疗急性髓系白血病(AML)；
[0012]其中，所述小分子化合物为KX02或其药学上可接受的盐，所述的KX02具有式I所示的结构：
[0013][0014]在另一优选例中，所述组合物或制剂用于抑制细胞内FLT3蛋白磷酸化，其中所述细胞为FLT3
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ITD突变或FLT3
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ITD
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TKD突变的白血病细胞。
[0015]在另一优选例中，所述组合物或制剂不影响细胞内SRC蛋白的磷酸化，其中所述细胞为FLT3
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ITD突变或FLT3
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ITD
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TKD突变的白血病细胞。
[0016]在另一优选例中，所述FLT3
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ITD
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TKD突变是由AC220(Quizartinib)或Giltertinib治疗引起的耐药性突变。
[0017]在另一优选例中，所述FLT3
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ITD
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TKD突变选自下组：FLT3
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ITD
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F691L、FLT3
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ITD
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D835Y、FLT3
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ITD
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D835V、FLT3
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ITD
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D835F或其组合。
[0018]在另一优选例中，所述FLT3
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ITD
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TKD突变为FLT3
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ITD
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F691L。
[0019]在另一优选例中，所述急性髓系白血病(AML)是具有突变的AML，所述突变为FLT3
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ITD突变，较佳地FLT3
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ITD
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TKD突变，更佳地FLT3
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ITD
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F691L、FLT3
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ITD
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D835Y、FLT3
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ITD
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D835V、FLT3
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ITD
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D835F突变或其组合，最佳地FLT3
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ITD
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F691L突变。
[0020]在另一优选例中，所述组合物为药物组合物。
[0021]在另一优选例中，所述药物组合物包括：(i)小分子化合物KX02或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
[0022]在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、或羟乙基磺酸盐。
[0023]在另一优选例中，所述药物组合物还可以包括：FLT3抑制剂、微管蛋白抑制剂或其组合。
[0024]在另一优选例中，所述FLT3抑制剂选自下组：Crenolanib、索拉非尼(Sorafenib)、奎扎替尼(Quizartinib,AC220)、吉瑞替尼(Giltertinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、利尼伐尼(Linifanib)、普纳替尼(Ponatinib)、KW2449、PLX51107、或其组合。
[0025]在另一优选例中，所述微管蛋白抑制剂选自下组：多西他赛，紫杉醇、秋水仙碱、长春新碱、MP
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HJ
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1b、或其组合。
[0026]在另一优选例中，所述的药物组合物包括胃肠给药剂型或胃肠外给药剂型。
[0027]在另一优选例中，所述的药物组合物包括片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆、注射剂、贴剂、滴剂、膏剂、或喷雾剂。
[0028]在另一优选例中，所述的药物组合物的施用方式包括口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、瘤内注射、灌肠、喷雾、外敷、或腹腔注射。
[0029]本专利技术的第二方面，提供了一种体外非治疗性抑制白血病细胞生长的方法，包括步骤：向白血病细胞的培养体系中加入小分子化合物KX02或其药学上可接受的盐，或含有KX02或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而抑制白血病细胞生长。
[0030]在另本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：(a)抑制FLT3
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ITD突变的白血病细胞生长；(b)抑制FLT3
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ITD
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TKD突变的白血病细胞的生长；(c)促进细胞凋亡，其中所述细胞为FLT3
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ITD突变或FLT3
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ITD
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TKD突变的白血病细胞；(d)抑制FLT3蛋白磷酸化，其中所述FLT3蛋白为FLT3
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ITD突变或FLT3
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ITD
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TKD突变的FLT3蛋白；和(e)治疗急性髓系白血病(AML)；其中，所述小分子化合物为KX02或其药学上可接受的盐，所述的KX02具有式I所示的结构：2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述FLT3
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ITD
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TKD突变是由AC220(Quizartinib)或Giltertinib治疗引起的耐药性突变。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述FLT3
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ITD
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TKD突变选自下组：FLT3
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ITD
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F691L、FLT3
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ITD
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D835Y、FLT3
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ITD
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D835V、FLT3
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ITD
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D835F或其组合。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述急性髓系白血病(AML)是具有突变的AML，所述突变为FLT3
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ITD突变，较佳地FLT3
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ITD
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TKD突变，更佳地FLT3
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ITD
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【专利技术属性】
技术研发人员：任瑞宝，刘萍，王培鸿，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：