氟维司群前药制造技术

本发明专利技术涉及氟维司群前药及其制备方法。本公开文本还涉及氟维司群前药的药物组合物以及使用该药物组合物的治疗方法。及使用该药物组合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟维司群前药


[0001]本专利技术涉及氟维司群前药及其制备方法。本公开文本还涉及氟维司群前药的药物组合物和使用该药物组合物的治疗方法。

技术介绍

[0002]氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂，商品名为Faslodex
TM
，用于治疗绝经后妇女在抗雌激素治疗后疾病进展过程中的激素受体阳性转移性乳腺癌。氟维司群对他莫昔芬治疗失败的患者具有临床疗效。因此，在众多治疗乳腺癌的药物中，氟维司群是他莫昔芬失败后唯一可广泛用于临床治疗的抗雌激素药物，开创了治疗激素敏感性乳腺癌的新途径。由于氟维司群的溶解度差和口服生物利用度差，目前该药物通过肌内注射油基氟维司群制剂进行给药。Faslodex
TM
产品被批准在第1、15、29天通过肌内注射给药，此后每月一次。这种注射剂含有高达10％的可用作麻醉水平的苯甲醇，而蓖麻油用作释放速率调节剂，由于其具有高粘度，注射时可能会感到疼痛。根据FDA药物批准摘要，观察到注射部位反应和潮热。
[0003]氟维司群是一种高度亲脂性分子，几乎不溶于水。这限制了其生物利用度。溶解度差的药物通常表现出较差的生物利用度，需要高剂量给药才能达到治疗有效的药物血液水平。
[0004]US6,774,122 B2描述了以水悬浮液形式肌内注射氟维司群不适合使用的情形。那些悬浮液在注射部位导致广泛的局部组织刺激以及由于存在固体颗粒形式的氟维司群而导致的不良释放曲线。
[0005]前药的使用允许技术人员改变生物活性化合物的一种或多种性质。前药包括生物活性母体化合物的化学衍生物，其在给药后最终会在体内释放活性母体化合物。活性药物的释放速率受几个因素的影响，包括连接母体生物活性化合物和前药载体的接头的水解速率。
[0006]WO2016/004166 A1公开了用于治疗乳腺癌的基于硼的氟维司群前药。该申请还公开了提高氟维司群的生物利用度以使其对他莫昔芬耐药性乳腺癌更有效的治疗方式的需要。尽管氟维司群具有临床疗效，但氟维司群的效用受到单次注射给药量和生物利用度降低的限制。
[0007]J.Med.Chem.,2016,59(17),pp.8134
‑
8140公开了氟维司群经历快速和广泛的O
‑
葡萄糖醛酸化和O
‑
硫酸化以形成无活性且水溶性的极性II相代谢物。
[0008]因此，本专利技术的一个目的是提供一种化合物或其盐，其可以克服上述挑战并在体内快速代谢产生氟维司群。

技术实现思路

[0009]在一个实施方式中，本专利技术涉及式I的化合物
[0010][0011]及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0012]其中R1为其中R
17
选自于NH2、NHR
18
或NR
19
R
20
；R
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；R
19
和R
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，R
19
和R
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个R
21
基团取代，其中所述一个或多个R
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0013]R2独立地选自于包括以下基团的组：
[0014]1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0015]2)其中每个R
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
[0016]3)其中每个R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0017]4)氨基酸，其中所述氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0018]在另一个实施方式中，本专利技术涉及式IV的化合物
[0019][0020]及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0021]其中R7为其中每个R
25
和R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0022]R8独立地选自包括以下基团的组：
[0023]1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0024]2)其中R
17
选自于NH2、NHR
18
或NR
19
R
20
；R
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；R
19
和R
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；或者R
19
和R
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
21
基团取代，其中所述一个或多个R
21...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为其中R
17
选自于NH2、NHR
18
或NR
19
R
20
；R
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；R
19
和R
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，R
19
和R
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个R
21
基团取代，其中所述一个或多个R
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且R2独立地选自于包括以下基团的组：1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；2)其中每个R
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；3)其中每个R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；4)氨基酸，其中所述氨基酸在连接点通过酯键连接。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，R
21
选自于任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基；其中一个或多个取代基选自于由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酸盐/酯、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基、磷酸酯、烷基磷酸酯所组成的组。
3.根据权利要求1所述的式II的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自于O、C或N；并且Y选自于任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；并且R3独立地选自于包括以下基团的组：1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；2)其中每个R
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；3)其中每个R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。4.根据权利要求3所述的式II的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自于O、C或N；并且Y选自于包括任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的组；其中一个或多个取代基选自于烷基或烷氧基；并且R3独立地选自于包括以下基团的组：
1)其中R
21
为任选取代的烷基；其中一个或多个取代基选自于氨基、磷酸酯、烷基磷酸酯或羟基；2)其中每个R
25
独立地选自于包括氢、任选取代的烷基的组；3)其中每个R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基；4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。5.根据权利要求1所述的式III的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自于氢或烷基；R6选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的组；并且R4独立地选自于包括以下基团的组：1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；2)其中每个R
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；3)其中每个R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。6.根据权利要求5所述的式III的化合物
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢或烷基；R6选自于包含任选取代的烷基或芳基的组，其中一个或多个取代基选自于烷基、烷氧基、卤素、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基或羟基；并且R4独立地选自于由以下基团组成的组：1)其中R
21
为任选取代的烷基；其中一个或多个取代基选自于氨基、磷酸酯、烷基磷酸酯或羟基；2)其中每个R
25
独立地选自于氢或任选取代的烷基；3)其中每个R
26
独立地选自于氢或任选取代的烷基；4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自于由以下化合物组成的组：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。8.一种式IV的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为其中每个R
25
和R
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷
基、芳基或杂芳基；并且R8独立地选自于包括以下基团的组：1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；2)其中R
17
选自于NH2、NHR
18
或NR
19
R
20
；R
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；R
19
和R
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的组；或者R
19
和R
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
21
基团取代，其中所述一个或多个R
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、
‑
C(O)
‑
氨基酸、羧基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；3)其中R
27
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；4)其中R
28
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自于甲酰基、卤素、磷酸酯、氰基、硝基或氨基；5)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。9.根据权利要求8所述的式IV的化合物，R
21
选自于任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基；其中一个或多个取代基选自于由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、氨基甲酸酯、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基、磷酸酯、烷基磷酸酯所组成的组。10.根据权利要求8所述的式V的化合物
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W选自于包含氢或任选取代的烷基的组；并且R9独立地选自于包括以下基团的组：1)其中R
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者
‑
CR
22
R
23
，其中R
22
和R
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由O、S或N组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个R
24
基团取代，其中所述一个或多个R
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基所组成的组；2)其中R
17
选自于NHR
18
或NR
19
R
20
；其中R
18
选自于包括任选取...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕瓦，
申请(专利权)人：卡希夫生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：