PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在治疗肿瘤疾病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在治疗肿瘤疾病中的用途。进一步地，提供了PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂或/和CDK4/6激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，具体而言，本发明专利技术提供一种选择性PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂或/和CDK4/6激酶抑制剂联合在制备预防或治疗乳腺癌的药物中的用途。癌的药物中的用途。癌的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在治疗肿瘤疾病中的用途


[0001]本申请属于医药领域，涉及一种PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布2020年全球癌症发病率、死亡率及发展趋势统计报告，乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌成为全球发病率排名第一的癌种，在女性癌症死亡率中位居第一。乳腺癌可根据浸润情况、组织学分级标准进行分类，近年来基于DNA微阵列技术和多基因RT
‑
PCR定量检测方法可对乳腺癌进行分子分型，用来预测乳腺癌的复发转移风险及其相应治疗应答情况。结合分子亚型和免疫组化结果，临床上可将乳腺癌划分为4类：Luminal A型(ER+/PR+，HER2
‑
)、Luminal B型(ER+/PR+，HER2+)、HER2+型(ER
‑
/PR
‑
/HER2+)和三阴性乳腺癌(ER
‑
/PR
‑
/HER2
‑
)。根据肿瘤生物学及患者身体状况，目前乳腺癌的治疗手段包括手术、放疗和药物治疗；根据药物作用机制又可分为化疗、内分泌治疗(抗雌激素治疗、芳香化酶抑制剂)及靶向治疗(HER2靶向制剂)。
[0003]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(phosphatidylinositol 3
‑
kinase,PI3K)属于脂激酶家族，根据结构与功能，可分为I类、II类、III类，I类与肿瘤发生发展最为密切。I类PI3K蛋白为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基构成，根据差异可细分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亚型。PI3Kα与PI3Kβ亚型活性较高，主要参与葡萄糖代谢、血管生成；PI3Kγ、PI3Kδ则主要在淋巴细胞中表达，在免疫反应、炎症反应中发挥作用。PI3K是PI3K
‑
AKT
‑
mTOR信号通路的重要组成部分，通过催化PIP2转化为PIP3激活下游信号，从而完成多种生长因子和信号传导复合物所引起的细胞信号转导级联反应，调控细胞的代谢、生长、增殖、存活、转录、蛋白质合成活动。PI3K
‑
AKT
‑
mTOR信号通路作为细胞的核心信号转导途径，易出现调控异常，该信号通路失调可见多种人类疾病，如癌症、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病，现发现在乳腺癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌等中易出现失调。PI3K
‑
AKT
‑
mTOR途径作为抑制肿瘤生长，诱导细胞死亡的一条关键细胞内信号通路，选择性的抑制PI3K蛋白，可能通过影响下游效应因子AKT的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等，发挥抗肿瘤效果。
[0004]乳腺癌患者中超过一半为雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性，说明癌细胞的生长和肿瘤的形成在一定程度上依赖于雌激素的存在。以内分泌治疗为基础的单药或联合疗法已经成为激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2
‑
)绝经后妇女晚期乳腺癌的标准治疗方法。大约20
‑
40％的HR+乳腺癌患者对单一的内分泌疗法有应答，中位缓解持续时间(mDOR)约8
‑
14月，其中PI3K通路的过度激活在内分泌疗法耐药患者中十分常见。PIK3CA突变在乳腺癌患者中比较常见，在HR+HER2
‑
乳腺癌患者中，PIK3CA突变的发生率高达30
‑
40％，具有一定的预后价值。
[0005]Buparlisib是一种靶向泛PI3K的抑制剂，在联合内分泌疗法针对治疗HR+HER2
‑
晚
期乳腺癌患者的两个III期临床试验(BELLE
‑
2和BELLE
‑
3)中，与PIK3CA野生型患者相比，在PIK3CA突变患者中观察到更佳的临床获益，但其毒副作用及安全性无法支持该联合疗法在临床上的广泛应用，因此加快了多种选择性PI3K抑制剂的开发进程。PI3K高选择性抑制剂Alpelisib和Taselisib已在多个临床前肿瘤模型及临床试验中表现出潜在的抗肿瘤活性，因此联合PI3K抑制剂与内分泌疗法在治疗PIK3CA突变、HR+/HER2
‑
乳腺癌患者中具有潜在的应用价值。
[0006]CDK4/6抑制剂能够延缓ER+/HER2
‑
乳腺癌患者内分泌治疗耐药，联合内分泌治疗可以明显延长无进展生存期，临床试验结果表明，abemaciclib联合氟维司群与氟维司群单药相比，患者的PFS更长(16.4月vs 9.3月，P<0.001)，客观应答率ORR分别为48.1％和21.3％，选择性CDK4/6抑制剂已经批准用于ER+/HER2
‑
晚期乳腺癌的治疗，但最终耐药仍会发生。考虑到PI3K
‑
AKT
‑
mTOR信号通路的激活常伴有其他信号通路的改变，因此联合治疗模式对于提高治疗效果有很大的潜在价值。临床前研究及早期临床试验已初步显示CDK4/6抑制剂联合PI3K或mTOR抑制剂和内分泌治疗可能会提高疗效，三药联合使体内移植瘤模型持续消退，通过多种途径阻断E2F转录因子释放，导致肿瘤生长阻滞和耐药延迟。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种PI3K抑制剂联合内分泌治疗在制备预防或治疗PIK3CA突变、HR+、HER2
‑
乳腺癌的药物中的用途，并显示了良好的效果。
[0008]本专利技术提供一种PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
[0009]本专利技术还提供一种PI3K抑制剂联合CDK4/6激酶抑制剂在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
[0010]本专利技术进一步提供了一种PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂和CDK4/6激酶抑制剂在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
[0011]另一方面，本专利技术提供一种PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在治疗肿瘤疾病的方法。
[0012]本专利技术还提供一种PI3K抑制剂联合CDK4/6激酶抑制剂在治疗肿瘤疾病的方法。
[0013]本专利技术进一步提供了一种PI3K抑制剂联合雌激素受体拮抗剂和CDK4/6激酶抑制剂在治疗肿瘤疾病的方法。
[0014]在一方面，本专利技术提供了治疗一种肿瘤疾病的药物组合物，包含PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂；或者，包含PI3K抑制剂与CDK4/6激酶抑制剂；或者，包含PI3K抑制剂、雌激素受体拮抗剂与CDK4/6激酶抑制剂。
[0015]在本专利技术优选的实施方案中，肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群和(4
‑
(环丙基氨基)哌啶
‑1‑
基)(6
‑
((5
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲酮的对甲基苯磺酸盐中的一种或两种在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，优选(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群或者(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐联合氟维司群和(4
‑
(环丙基氨基)哌啶
‑1‑
基)(6
‑
((5
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲酮的对甲基苯磺酸盐；所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；优选乳腺癌。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌为具有PIK3CA突变、HR+和/或HER2
‑
的乳腺癌，优选HR+HER2
‑
PIK3CA突变乳腺癌，更优选HR+HER2
‑
PIK3CA突变的晚期乳腺癌。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐的单次给药剂量范围选自0.1
‑
1000mg；优选0.5
‑
10mg；更优选0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg；所述(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、一周两次或一周三次；优选地，所述(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐一日一次给药，单次给药剂量为2mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7mg或8mg。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的用途，其特征在于，所述氟维司群的单次给药剂量范围选自1
‑
1000mg；优选50
‑
1000mg；更优选50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg；所述氟维司群的给药频次为一周一次，一周两次，一周三次、两周一次、一月一次、一月两次或一月三次；优选地，所述氟维司群为一月一次给药，单次给药剂量为400mg、500mg或600mg。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的用途，其特征在于，所述(4
‑
(环丙基氨基)哌啶
‑1‑
基)(6
‑
((5
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲酮的对甲基苯磺酸盐的单次给药剂量范围选自1
‑
1000mg；优选50
‑
1000mg；更优选50
‑
100mg；最优选25mg、50mg、75mg或100mg；所述(4
‑
(环丙基氨基)哌啶
‑1‑
基)(6
‑
((5
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲酮的对甲基苯磺酸盐的给药频次为一日一次、一日两次、一日三次、一周一次、一周两次或
一周三次；优选地，所述(4
‑
(环丙基氨基)哌啶
‑1‑
基)(6
‑
((5
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲酮的对甲基苯磺酸盐一日两次给药，单次给药剂量为25mg、50mg、75mg或100mg。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的用途，其特征在于，所述(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐与氟维司群或/和(4
‑
(环丙基氨基)哌啶
‑1‑
基)(6
‑
((5
‑
氟
‑4‑
(1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲酮的对甲基苯磺酸盐同时、并行、独立或按顺序地应用。7.根据权利要求1所述的(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺的乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：周远锋，张晓婷，杜文沛，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：