联合疗法制造技术

本文提供了包括线粒体抑制剂和Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合疗法
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年6月11日提交的美国临时专利申请号63/037,750的权益，该临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]癌症是全世界的主要致死原因。本文提供了新颖、有效的疗法，以解决各种癌症治疗中未被满足的需求。

技术实现思路

[0003]本文提供了药物组合物、治疗疾病的方法和试剂盒。在本文的某些实施方案中提供了一种组合物，其中所述组合物包含氧化磷酸化抑制剂和Bcl
‑
2家族抑制剂。在一些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含液体溶媒(vehicle)以提供用于肠胃外施用的生理上可接受的制剂。本文还提供了联合疗法，包括向有需要的个体施用氧化磷酸化抑制剂和Bcl
‑
2家族抑制剂。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂是线粒体加氧酶抑制剂。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂是苯并吡喃衍生物。在一些实施方案中，联合疗法包括施用苯并吡喃衍生物和Bcl
‑
2家族抑制剂。本专利技术的一些实施方案提供了一种用于治疗癌症的方法，包括向需要癌症治疗的个体施用组合物。
[0004]本文提供的一些实施方案描述了一种治疗癌症的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：(i)Bcl
‑
2家族抑制剂；和(ii)式(II)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；R7是烷基或氢；并且R9是羟基或烷氧基。
[0005]在一些实施方案中，R1是羟基或烷氧基。在一些实施方案中，R2是羟基。在一些实施
方案中，R3、R4、R5和R6独立地是氢或烷基。在一些实施方案中，R4、R5和R6独立地是氢。在一些实施方案中，R7是甲基或氢。在一些实施方案中，R1是羟基或烷氧基，R2是羟基或烷氧基，R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷氧基或烷基，R7是烷基或氢，且R9是羟基或烷氧基。在其他实施方案中，R1是羟基或烷氧基，R2是羟基或烷氧基，R3、R4、R5和R6独立地是氢，R7是烷基或氢，且R9是羟基。在一些实施方案中，R1是羟基或甲氧基，R2是羟基或甲氧基，R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、甲氧基、甲基，R7是甲基或氢，且R9是羟基或甲氧基。在其他实施方案中，R1是羟基或甲氧基，R2是羟基或甲氧基，R3、R4、R5和R6独立地是氢，R7是甲基或氢，且R9是羟基。
[0006]在一些实施方案中，式(II)化合物是3
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。在其他实施方案中，式(II)化合物是顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。在其他实施方案中，式(II)化合物是d
‑
顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。
[0007]在一些实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
x、Bcl
‑
w、Bcl
‑
b、仅BH3或MCL
‑
1的抑制剂。在一些实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是Bcl
‑
2的抑制剂。在特定实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是BH3模拟物。在一些实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克(Venetoclax)、纳维托克(navitoclax)、甲磺酸奥巴托克(obatoclax mesylate)、ABT
‑
737、APG 2575、APG 1252或AT
‑
101。在一些实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克。
[0008]在一些实施方案中，癌症是白血病、淋巴瘤、肺癌或血液恶性病(hematological malignancy)。在一些实施方案中，癌症是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，白血病是急性髓系白血病(AML)。在其他实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、肺类癌瘤或腺样囊性癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌(NSCLC)是肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞(未分化)癌、腺鳞癌或肉瘤样癌。在一些实施方案中，癌症对Bcl
‑
2抑制剂无应答或对Bcl
‑
2抑制剂有抗性。在一些实施方案中，同时施用Bcl
‑
2家族抑制剂和式(II)化合物。在一些实施方案中，顺序地施用Bcl
‑
2家族抑制剂和式(II)化合物。
[0009]本文提供的一些实施方案描述了一种治疗白血病的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：(i)Bcl
‑
2家族抑制剂；和(ii)式(II)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；
R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；R7是烷基或氢；并且R9是羟基或烷氧基。
[0010]在一些实施方案中，白血病是急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些实施方案中，白血病是急性髓系白血病(AML)。在一些实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克、纳维托克、甲磺酸奥巴托克、ABT
‑
737、APG 2575、APG 1252或AT
‑
101。在某些实施方案中，Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克。
[0011]在一些实施方案中，式(II)化合物是3
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。在其他实施方案中，式(II)化合物是顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。在一些实施方案中，式(II本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：(i)Bcl
‑
2家族抑制剂；和(ii)式(II)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；R7是烷基或氢；并且R9是羟基或烷氧基。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是羟基或烷氧基。3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中R2是羟基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中R3、R4、R5和R6独立地是氢或烷基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中R3、R4、R5和R6独立地是氢。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中R7是甲基或氢。7.根据权利要求1所述的方法，其中R1是羟基或烷氧基；R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷氧基或烷基；R7是烷基或氢；并且R9是羟基或烷氧基。8.根据权利要求1所述的方法，其中R1是羟基或烷氧基；R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢；R7是烷基或氢；并且R9是羟基。9.根据权利要求1所述的方法，其中R1是羟基或甲氧基；R2是羟基或甲氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、甲氧基、甲基；R7是甲基或氢；并且
R9是羟基或甲氧基。10.根据权利要求1所述的方法，其中R1是羟基或甲氧基；R2是羟基或甲氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢；R7是甲基或氢；并且R9是羟基。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物是3
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物是顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物是d
‑
顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
x、Bcl
‑
w、Bcl
‑
b、仅BH3或MCL
‑
1的抑制剂。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是Bcl
‑
2的抑制剂。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是BH3
‑
模拟物。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克、纳维托克、甲磺酸奥巴托克、ABT
‑
737、APG2575、APG 1252或AT
‑
101。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病、淋巴瘤、肺癌或血液恶性病。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病(AML)。23.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、肺类癌瘤或腺样囊性癌。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述非小细胞肺癌(NSCLC)是肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞(未分化)癌、腺鳞癌或肉瘤样癌。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述癌症对所述Bcl
‑
2抑制剂无应答或具有抗性。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中同时施用所述Bcl
‑
2家族抑制剂和式(II)化合物。28.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中顺序地施用所述Bcl
‑
2家族抑制剂和式(II)化合物。
29.一种治疗白血病的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：(i)Bcl
‑
2家族抑制剂；和(ii)式(II)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；R7是烷基或氢；并且R9是羟基或烷氧基。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病(AML)。32.根据权利要求29
‑
31中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克、纳维托克、甲磺酸奥巴托克、ABT
‑
737、APG2575、APG 1252或AT
‑
101。33.根据权利要求29
‑
32中任一项所述的方法，其中所述Bcl
‑
2家族抑制剂是维奈托克。34.根据权利要求29
‑
33中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物是3
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。35.根据权利要求29
‑
33中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物是顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。36.根据权利要求29
‑
33中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物是d
‑
顺式
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)
‑4‑
(4
‑
羟基苯基)
‑8‑
甲基色满
‑7‑
醇。37.一种治疗肺癌的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：(i)Bcl
‑
2家族抑制剂；和(ii)式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；R2是羟基或烷氧基；R3、R4、R5和R6独立地是氢、羟基、烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔，
申请(专利权)人：梅制药公司，
类型：发明
国别省市：