胰腺炎的治疗方法技术

本发明专利技术公开了一种用于预防和/或治疗胰腺炎的组合物和预防和/或治疗胰腺炎的方法。该组合物包括芳基乙烯化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为活性成分。本发明专利技术还公开了所述芳基乙烯化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于预防和/或治疗患者胰腺炎或用于治疗患者胰腺炎的一种或多种症状的药物中的用途。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的芳基乙烯化合物、其异构体、药学上可接受的盐或其溶剂化物。接受的盐或其溶剂化物。接受的盐或其溶剂化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰腺炎的治疗方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求保护2020年6月22日提交的第16/908,195号美国申请的权益，其全部内容通过引用结合于此。
[0003]政府利益声明
[0004]本申请中描述的研究得到了由韩国科学和信息通讯部、贸易、工业和能源部、卫生和福利部(授权号：HI19C0760)资助的Daegu
‑
Gyeongbuk/Osong医疗集团R&D项目的授权的支持。


[0005]本公开包括用于治疗急性胰腺炎的方法和组合物。在一个方面，本公开内容涉及使用分子减少或防止胰腺内胰腺消化酶分泌。该分子用于预防胰腺腺泡细胞中线粒体功能障碍和自噬功能障碍，这导致预防胰腺消化酶的不成熟活化和胰腺的自身消化。本公开还涉及通过施用该分子治疗患有胰腺炎的哺乳动物的方法。

技术介绍

[0006]在哺乳动物中，胰腺，一种结构上类似于唾液腺的大腺体，含有负责产生消化酶的腺泡细胞和分泌大量碳酸氢钠溶液的导管细胞。胰腺腺泡细胞的生理功能是合成、转运、储存和分泌消化酶。这是通过内质网(ER)、高尔基体、内溶酶体系统、储存和分泌细胞器以及线粒体的协调和连续作用实现的。合并的分泌产物称为“胰液”；该液体通过胰管流入十二指肠。胰液的精确组成似乎受食糜中的化合物类型(碳水化合物、脂质、蛋白质和/或核酸)的影响。
[0007]胰液由各种蛋白酶(胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶)、核酸酶(RNase和DNase)、胰淀粉酶和脂肪酶(胰脂肪酶、胆固醇酯酶和磷脂酶)组成。这些酶中的许多最初由腺泡细胞以无活性形式合成为酶原，例如胰蛋白酶合成为胰蛋白酶原。这些酶以级联方式活化，其中，最初，胰蛋白酶通过肠激酶的蛋白水解切割而活化。胰蛋白酶原还可以被胰蛋白酶自激活。胰蛋白酶又激活胰凝乳蛋白酶原和羧肽酶原两者以形成它们的活性蛋白酶对应物。通常只有当酶进入肠粘膜时才激活它们，以便防止胰腺的自身消化。作为防止过早活化的内在对抗机制，腺泡细胞另外分泌胰蛋白酶抑制剂。该抑制剂防止分泌细胞内和胰腺管中的蛋白水解酶过早活化。随后，抑制胰蛋白酶活性也阻止其它蛋白酶的活化。
[0008]胰腺炎是一种涉及胰腺炎症的严重医学病症，并且当过量胰蛋白酶使胰蛋白酶抑制剂的供应饱和时，可发生胰腺炎。胰蛋白酶在胰腺腺泡细胞中的积累可能是由于胰蛋白酶抑制剂的生产不足或胰蛋白酶生产过量所致。在急性或慢性胰腺炎中，这种沉淀形成炎症，炎症表现为胰腺酶在器官内的释放和活化，从而导致胰腺自体消化的开始。在许多急性胰腺炎的病例中，该病症可导致死亡。遗传因素、胆结石和酒精滥用是与胰腺炎的发展相关的主要因素之一。目前的范例是胰腺炎是由腺泡细胞损伤引发的，导致实质坏死和炎症，这是疾病的主要病理特征。在科学和临床中，已了解并广泛记载了慢性胰腺炎(CP)是由反复
发作的急性胰腺炎(AP)引起的，或者可以在没有先前的AP的情况下发生。
[0009]AP是人类胃肠相关并发症的主要原因，主要的病因学因素是胆结石的形成。尽管AP最常见的严重程度是轻度至中度，但由于持续的多器官功能障碍，患者的致死率显著升高(大约3人中有1人)。另外，一些研究已经证明，患有遗传性胰腺炎的患者在编码消化酶的基因中携带突变。然而，已经报道这些患者反复发作，属于会发展为CP而不是严重AP的高风险组。
[0010]如前所述，认为AP是由损伤的胰腺腺泡细胞诱发的。消化酶在适当的刺激下从胰腺腺泡细胞合成、储存和输出。这些酶的合成开始于内质网，并以暂时储存在酶原粒中的蛋白质的分泌结束。由线粒体产生的ATP被不同的胰腺细胞器利用，以通过几个囊泡区室以顺序的方式转运和修饰这些未加工的蛋白质。与其它几种细胞过程一样，自噬
‑
溶酶体
‑
内体途径作为检查点，通过去除受损/功能障碍的细胞器并回收细胞成分以作为源底物和能量来维持腺泡细胞稳态。
[0011]在研究和描绘这种疾病的逐步起始、发展和治疗的尝试中，已经开发了实验性急性胰腺炎的若干非侵入性模型。其中，西洛素(caerulein，一种缩胆囊素
‑
胰酶素类似物)已广泛用于成功诱导哺乳动物的急性胰腺炎。西洛素诱导的急性胰腺炎模型可通过在实验动物中静脉内、皮下或腹腔内注射途径产生。另外，西洛素已经成功地用于在各种体外模型中了解胰腺炎的分子发病机理。在人急性胰腺炎中观察到的腺泡细胞的结构变化与小鼠中西洛素诱导的急性胰腺炎表现出显著相似性。特别地，在人和西洛素诱导的急性胰腺炎中，腺泡细胞中胞内细胞器的特异性变化是相似的。
[0012]除了西洛素诱导的AP模型之外，已经将各种化合物输注到胰管中以诱导急性胰腺炎。在十二指肠切开术后，已经证明胆汁盐逆行注射到壶腹处的胰管中诱导严重的急性胰腺炎。在该模型中使用的胆汁盐的压力或浓度是疾病严重程度的关键决定因素。胆盐诱导的急性重症胰腺炎在2
‑
24小时内发生，其以水肿、胰腺坏死和出血的发生为特征。用于发展急性胰腺炎的最佳标准化化合物之一是牛磺胆酸钠。输注1
‑
5％溶液在72小时内诱发急性出血性胰腺炎，并具有显著死亡率。该模型适合于研究胰腺炎潜在的系统问题。
[0013]尽管已经进行了广泛的研究(实验和临床)和重大的进展已阐明与胰腺炎相关的疾病病理生理学，以及一些潜在有希望的治疗方法，但是食品和药物管理局尚未批准药物用于治疗AP或CP，并且发病率仍然高，因此强调了对鉴定用于药物靶向的潜在治疗靶标尚未得到满足。
[0014]核受体(NR)超家族代表了一大类配体依赖性转录因子。核受体家族与其它类型的受体在它们直接相互作用并控制基因组DNA表达的能力方面有独特的不同。因此，核受体在胚胎发育和成人代谢稳态中都起关键作用。雌激素相关受体(ERRs)是待鉴定的核受体超家族的第一个孤儿成员，现在已知亚家族包含三种相关同种型，ERRα(也称为NR3B1，Esrra，ERRa)、β(也称为NR3B2，Esrr，ERRb)和γ(也称为NR3B3，Esrrg，ERRg)。尽管由于其结构同源性而以雌激素受体命名，但ERRs不被雌激素(雌激素受体的配体)或任何已知的天然化合物激活。ERRs在参与细胞能量的产生和利用的代谢基因的转录控制中起重要作用，因此在器官发育以及细胞稳态的关键方面起关键作用。ERRs主要在心脏、骨骼肌、脑、肾、胰腺、胎盘和肝中表达，并且预测在它们的合成配体结合偏好中具有显著差异。
[0015]最近在各种哺乳动物实验模型中的发现表明，ERRg作为多种细胞外信号的下游介
质，在协调内分泌和代谢信号中起关键作用，导致葡萄糖、酒精、脂质和铁代谢的变化。因此，ERRg的失调导致代谢疾病如高血糖症、胰岛素抵抗和酒精性肝损伤的发病机理。有趣的是，ERRg已经显示参与细菌感染的发病机理。这些发现表明ERRg在代谢的内分泌和代谢控制中的重要性，并提示ERRg可能是几种疾病的有希望的治疗靶标。
[0016]美国申请16/313,360(美国申请公开号2019/0167820A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗和/或预防有需要的受试者的胰腺炎或用于治疗患有胰腺炎的受试者的胰腺炎的一种或多种症状的药物组合物，所述药物组合物包含化学式1所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分：其中，L是(C6
‑
C20)亚芳基、(C3
‑
C20)杂亚芳基或(C3
‑
C20)稠合杂环；R1为(C3
‑
C20)杂环烷基、(C3
‑
C20)杂芳基、
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
R
11
、
‑
(CH2)
m
‑
R
12
、
‑
NH
‑
(CH2)
m
‑
R
13
、
‑
NHCO
‑
(CH2)
n
‑
R
14
或
‑
SiR
16
R
17
‑
(CH2)
m
‑
R
15
；R
11
至R
15
各自独立地为(C3
‑
C20)杂环烷基；R
16
和R
17
各自独立地是(C1
‑
C20)烷基；m是1
‑
3的整数；以及n是0或1的整数；Ar为(C6
‑
C20)芳基或(C3
‑
C20)杂芳基，其中，Ar的芳基或杂芳基可进一步被一个或多个选自羟基、卤素、(C1
‑
C20)烷基、卤代(C1
‑
C20)烷基、(C1
‑
C20)烷氧基、硝基、氰基、
‑
NR
21
R
22
、(C1
‑
C20)烷基羰氧基、(C1
‑
C20)烷基羰基氨基、胍基、
‑
SO2‑
R
23
和
‑
OSO2‑
R
24
的基团取代；R
21
和R
22
各自独立地为氢、(C1
‑
C20)烷基磺酰基或(C3
‑
C20)环烷基磺酰基；R
23
和R
24
各自独立地为(C1
‑
C20)烷基、卤代(C1
‑
C20)烷基或(C3
‑
C20)环烷基；R2为羟基、卤素、(C1
‑
C20)烷基羰氧基或(C1
‑
C20)烷基磺酰氧基；R1的杂环烷基或杂芳基和R
11
‑
R
15
的杂环烷基可进一步被一个或多个选自(C1
‑
C20)烷基、(C3
‑
C20)环烷基、(C2
‑
C20)烯基、脒基、(C1
‑
C20)烷氧基羰基、羟基、羟基(C1
‑
C20)烷基和二(C1
‑
C20)烷基氨基(C1
‑
C20)烷基的基团取代；以及杂环烷基和杂芳基含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且杂环烷基是在环中具有碳原子或氮原子作为结合位点的饱和或不饱和单
‑
、二
‑
或螺环。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化学式1的化合物是以下化学式6所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R1为(C3
‑
C10)杂环烷基或
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
R
11
；
R
11
为(C3
‑
C10)杂环烷基；m是1
‑
3的整数；Ar是(C6
‑
C12)芳基或(C3
‑
C12)杂芳基，其中，所述杂环烷基、芳基或杂芳基可进一步被一个或多个选自羟基、卤素、(Cl
‑
C10)烷基、卤代(Cl
‑
C10)烷基、(Cl
‑
C10)烷氧基、硝基、氰基、氨基、(Cl
‑
C10)烷基磺酰基氨基、(C3
‑
C10)环烷基磺酰基氨基、二((Cl
‑
C10)烷基磺酰基)氨基、(Cl
‑
C10)烷基羰基氧基、(Cl
‑
C10)烷基羰基氨基、胍基、(Cl
‑
C10)烷基磺酰基、(Cl
‑
C10)烷基磺酰基氧基、卤代(Cl
‑
C10)烷基磺酰基氧基和(C3
‑
C10)环烷基磺酰基氧基的基团取代；以及R2为羟基、卤素、(C1
‑
C10)烷基羰氧基或(C1
‑
C10)烷基磺酰氧基。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化学式1所示的化合物选自以下化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，化学式1所示的化合物选自下列化合物：或其异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述胰腺炎是急性胰腺炎。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述胰腺炎是慢性胰腺炎。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述胰腺炎是出血性胰腺炎、坏死性胰腺炎或出血坏死性胰腺炎。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述受试者是哺乳动物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述哺乳动物是人。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物是化学式如下所示的(E)
‑5‑
(4
‑
羟基苯基)
‑5‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：诺麦塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：