环(-HIS-PRO)的新多晶型形式制造技术

本发明专利技术涉及环(

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环(-HIS-PRO)的新多晶型形式
相关申请
[0001]本申请要求在2018年7月10日提交的美国临时申请号为62/696,190的优先权，其通过以法律允许的最大程度整体引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及环(-His-Pro)(“CHP”)的新颖的多晶型形式。

技术介绍

[0003]环(-His-Pro)，C
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H
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N4O2，被称为是一种无水二肽，CAS注册号为53109-32-3。它是一种内源性环状二肽，衍生自下丘脑促甲状腺素释放激素的氨基末端的焦谷氨酸残基在体内的水解去除。环(-His-Pro)均能通过常规化学方法体外合成。它在调节神经胶质细胞所贡献的性质中是重要的。Grotelli等人，环(His-Pro)在神经变性中的作用，Int J Mol Sci.2016.8月；17(8)：1332。环(His-Pro)在中枢神经系统中普遍存在，并且是有机阳离子转运蛋白的关键底物，其与神经保护作用强烈相关。环状二肽也能穿过脑-血-屏障，并且一旦进入脑中，能通过修饰Nrf2-NF-κB信号传导轴影响不同的炎症和应激反应。
[0004]环(-His-Pro)的结晶无水形式(“无水CHP”或“模式1”)是迄今为止文献中报道的形式，并具有潜在的治疗应用。然而，某些无水形式可能是不稳定的。使用模式1的可能缺点包括：(1)在环境为高湿度条件下明显的物理不稳定性；和(2)潜在化学不稳定性，源于水活性导致形成了所需的L,L-二肽，例如D,L-CHP、L,D-CHP或D,D-CHP的非对映异构体。因此，本领域需要CHP更稳定的形式。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了环(-His-Pro)水合物结晶形式(“CHP水合物”或“模式2”化合物)，其能够使用各种分析技术来表征并且区别于CHP的其它固体形式，所述分析技术包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)、固态核磁共振(NMR或
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C SSNMR)、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸附(DVS)和热重分析(TGA)。
[0006]申请人出乎意料地发现CHP水合物(CAS RN：2254826-95-2(2019年1月))具有优于无定形环(-His-Pro)或模式1的稳定性。基于这一惊人发现，模式2能够作为单组分药物单独使用，而不是使用模式1或模式1和模式2的混合物。
[0007]在一种实施方式中，本专利技术涉及一种通过使用溶剂结晶分离模式2的方法，而不是目前用于分离无水CHP的柱色谱法。
[0008]在另一种实施方式中，在典型的室温储存条件下模式2稳定约6个月、或约12个月、或约18个月、或约24个月、或约36个月。
[0009]在又一种实施方式中，本专利技术涉及基本上纯的模式2材料。在一些实施方式中，模式2材料纯度至少约90％，或至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％。
[0010]在一种实施方式中，样品的纯度通过任何分析方法测量。在一种实施方式中，纯度
通过高压液相色谱(HPLC)、X-射线粉末衍射(XRPD)、pKa分析、偏振光显微镜(PLM)、热重分析/差热分析(TG/DTA)、差示扫描量热法(DSC)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、动态蒸气吸附(DVS)、可变温度和湿度X-射线粉末衍射法(VT-/VH-XRPD)、1H核磁共振(NMR)和/或异核单量子相干(HSQC)NMR来测量。在另一种实施方式中，通过HPLC测量样品的纯度。
[0011]在一种实施方式中，通过HPLC测得模式2材料纯度至少约90％，或至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％。
[0012]在另一种实施方式中，模式2材料可以具有以下特征中的至少两个：(a)X-射线粉末衍射图包括至少两个选自以下列举的峰：10、13.7、17、18.1、20.2和27.3度(2θ
±
0.2
°
)；(b)pKa为约6.4；(c)当通过偏振光显微镜分析时具有碎裂的棒状形态的双折射；(d)初始重量损失为约6.5％(0.9当量的水)，随后当通过热重分析技术分析时，样品在约280℃下降解；(e)在DSC的第一次热循环中，吸热在约99℃开始且在约102℃处出峰；(f)在40℃动态蒸气吸附分析中，在低于约10％相对湿度(RH)下开始脱水，从10％至0％RH(0.8当量的水)损失约5.8重量％，并且从0％至约40％RH水合；(g)在50℃动态蒸气吸附分析中，在低于约20％RH下开始脱水，从约20至0％RH(0.8当量的水)损失约6.1重量％，并且从0至约40％RH再水合；以及(h)在60℃动态蒸气吸附分析中，在低于约20％RH下开始脱水，从约20至0％RH(1.0当量的水)损失约7重量％，并且从0至约40％RH再水合。
[0013]本专利技术还提供了包括含有模式2材料和赋形剂的药物组合物。这种组合物可以包括CHP水合物约1％至约50％、约5％至约45％、约10％至约40％、约15％至约35％、约20％至约30％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、约1％、约2％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％(w/w)。在一种实施方式中，该组合物可以包括CHP水合物约1％至约10％(w/w)。在一个具体的实施方式中，该组合物可以包括CHP水合物约4％(w/w)。
[0014]在另一种实施方式中，组合物能够制成片剂、胶囊、囊片、溶液凝胶、鳟鱼、可注射无菌溶液等形式。
[0015]或者，本文教导的组合物能够配制成粉末形式，用于在使用前用合适的载体如无菌无热原水重构。例如，适于肠胃外给药的化合物可以包括无菌等渗盐水溶液，所述溶液包含0.1％-90％重量/体积(0.1percent and 90percent weight per volume)的化合物。例如，溶液可以含有约5％至约20％，更优选约5％至约17％，更优选约8％至约14％，并且还更优选约10％的化合物。
[0016]本专利技术的组合物、方法等的其它实施方式将从以下描述、附图、实施例和权利要求中显而易见。从以上和以下描述中能够理解，本文所述的每个特征以及两个或更多个这种特征的每个组合都包括在本专利技术的范围内，只要这种组合中所包括的特征不相互矛盾。此外，任何特征或特征的组合能够从任何实施方式或方面中明确排除。在以下说明和权利要求中，特别是当结合所附示例和附图考虑时，阐述了其他方面和实施方式。
附图说明
[0017]专利或申请文件包含至少一个彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本根据请求并支付必要的费用后由官方提供。
[0018]通过参考以下详细描述并参考附图，将更容易理解实施方式的前述特征，在附图中：
[0019]图1是结晶模式1的X-射线粉末衍射图。
[0020]图2是(a)动态蒸汽吸附(DVS)后的模式1和(b)CHP的模式2的XRPD比较。这些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种环(-His-Pro)水合物，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)衍射图，包括2θ为约13.7、17和27.3度(
±
0.2
°
)的峰，2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述XRPD衍射图还包括2θ为约10度(
±
0.2
°
)处的峰。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述XRPD基本上类似于图2(b)所示。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，具有差示扫描量热法(DSC)的起始吸热为约75℃至约100℃。5.根据权利要求1所示的化合物，其中，DSC起始放热为约115℃至约120℃。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，DSC热谱图具有两个最大峰值在约100℃和约170℃的吸热峰。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，以以下至少两种表征：(a)X-射线粉末衍射图，包括来自以下列出的至少两个峰：2θ为10、13.7、17、18.1、20.2和27.3度(
±
0.2
°
)；(c)当通过偏振光显微镜分析时，具有碎裂的、棒状形态的双折射；(d)当通过热重分析技术分析时，初始重量损失为6.5％(0.9当量的水)，随后样品在约280℃下降解；(e)在DSC的第一次热循环中，吸热开始于99℃并在102℃出峰；(f)在40℃动态蒸气吸附分析中，在低于10％相对湿度(RH)下开始脱水，从10％至0％RH(0.8当量的水)损失约6wt％并且从0％至40％RH水合；以及(h)在60℃动态蒸气吸附分析中，在低于20％RH下开始脱水，从20％RH至0％RH(1.0当量的水)损失约7wt％，并且从0％RH至40％RH再水合。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，具有选自至少90％、至少约95％、约96％、约97％、约98％、约99％和约100％的纯度。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在室温下稳定约6个月、约12个月、约18个月、约24个月或约36个月。10.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物基本上不含溶剂。11.一种药物组合物，该组合物包含环(-His-Pro)水合物。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物包含约1％至约50％、约5％至约45％、约10％至约40％、约15％至约35％、约20％至约30％、约1％至约20％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、约1％、约2％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％(w/w)的环(-His-Pro)水合物。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述组合物包含约1％至约20％(wt％)的环(-His-Pro)水合物。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述组合物还可选地包含另外的治疗活
性剂、药学上可接受的载体或其组合。15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物是适于口服、局部、肠胃外、静脉内、皮内、结肠、直肠、肌内或腹膜内给药的剂型。16.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为用于通过注射或连续输注的肠胃外给药。17.根据权利要求11所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：诺麦塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：