一种包含沃替西汀前药或其盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含沃替西汀前药或其盐的药物组合物；特别是涉及包含沃替西汀前药化合物A或其药学上可接受盐的固体分散体，及其制备方法和应用。所述固体分散体包含式A所示化合物，表面活性剂和水溶性载体材料；所述固体分散体具备改善的溶解度和溶出度，与式A所示化合物相比，能够显著提高脑血比例，提高活性成分的生物利用度，并且具备良好的稳定性。并且具备良好的稳定性。并且具备良好的稳定性。并且具备良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种包含沃替西汀前药或其盐的药物组合物


[0001]本专利技术属药物制剂领域，具体涉及一种包含沃替西汀前药或其药学上可接受盐的药物组合物，尤其是涉及一种含沃替西汀前药或其药学上可接受盐的固体分散体。

技术介绍

[0002]沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，是强效的5
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羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，在人体内与5
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羟色胺转运体(serotonin transporter，SERT)有很高的亲和力(Ki＝1.6nM)，而对去甲肾上腺素转运体(Ki＝113nM)和多巴胺转运体(Ki＝1000nM)几乎没有亲和力。此外，沃替西汀也是5
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HT1A受体激动剂，5
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HT1B受体部分激动剂，5
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HT1D，5
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HT3和5
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HT7受体拮抗剂。2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用于重度抑郁症(Major depressive disorder，MDD)的治疗。
[0003]沃替西汀常见的不良反应为胃肠道副反应，如恶心，便秘和呕吐，是SSRIs类抗抑郁药的主要副作用。5mg沃替西汀组不良反应发生率与安慰剂组相比，恶心(19.4vs9.4％)和腹泻(11.4vs7.0％)发生率高，随着给药剂量的进一步增加，胃肠道副反应发生率也随之提高([J].Pharmacology&therapeutics,2015,145:43
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57)。
[0004]WO2021115372A1公开了通过将沃替西汀与不同的脂溶性侧链连接，制备成沃替西汀前药，能够明显提高沃替西汀的脑血比例，降低外周的暴露量，具有潜在的改善沃替西汀胃肠道副作用的效果，具有显著的脑靶向给药效果；同时，所提供的前药化合物具有良好的药代动力学性质。
[0005]虽然引入脂溶性侧链将其做成脂溶性前药，提高膜穿透能力，使之更容易通过BBB进入脑组织，增大药物的脑/血比例，使其具有中枢神经系统靶向给药效果。但是，由于脂溶性侧链的引入，药物的溶解性显著降低，例如沃替西汀的前药化合物A在甲醇、乙醇中略溶，在水性介质中几乎不溶。水性介质中的低溶解度将成为口服给药途径中药物起效的主要限速因素，
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术人发现式A所示的化合物由于脂溶性侧链的引入导致其在水性介质中溶解度低，限制了口服制剂的开发。为解决上述技术问题，本专利技术人发现将式A所示的化合物或其药学上可接受的盐与合适的药用载体混合制备成固体分散体，能够很好解决上述问题。
[0008]本专利技术使用固体分散体的技术，提高沃替西汀的前药化合物特别是式A所示的化合物在水性介质中的溶解度，进而提高口服给药的生物利用度。
[0009][0010]另一方面本专利技术的目的在于提供一种包含所述固体分散体的药物组合物及相关制备方法。
[0011]首先本专利技术提供了一种如式A所示化合物或其药学上可接受盐的固体分散体，包括式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂和水溶性载体材料；其中，式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.1～10)；式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.01～1)，
[0012][0013]在本专利技术的一个实施方式中，所述表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB值)大于8，优选大于等于10，更优选大于等于15，例如15，16，或17等。
[0014]在本专利技术的一个实施方式中，所述表面活性剂选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的至少一种，优选为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆、油酸三乙醇胺中的至少一种。
[0015]在本专利技术的一个实施方式中，所述水溶性载体材料选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的至少一种；
[0016]优选，所述水溶性纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或羟丙基纤维素(HPC)中的至少一种；
[0017]优选，所述糖类选自果糖、蔗糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的至少一种；
[0018]优选，所述有机酸类选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸或琥珀酸中的至少一种。
[0019]在本专利技术的一个实施方式中，所述表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆中的至少一种，优选为聚山梨酯80；所述水溶性载体材料为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、PEG2000、山梨醇、甘露醇中至少一种，优选为聚维酮K30、聚维酮K90中至少一种。
[0020]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.02～0.3)，例如1：0.02，1：0.04，1：0.05，1：0.06，1：0.1，1：0.2或1：0.3及其之间的任意范围，优选1：(0.1～0.3)，更优选1：0.1。
[0021]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.2～6)，例如1：0.2，1：1，1：2，1：3，1：4，1：5，或1：6及其之间的任意范围，优选1：(1～6)。
[0022]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述固体分散体包括式A所示化合物或其药学上可接受盐、聚山梨酯80和聚维酮K30；其中，式A所示化合物与聚山梨酯80的重量比为1：(0.01～1)，优选1：(0.01～0.5)，更优选1：(0.02～0.3)，例如1：0.1；式A所示化合物与聚维
酮K30的重量比为1：(0.1～10)，优选1：(1～6)，更优选1：2。
[0023]本专利技术另一方面还提供了一种所述固体分散体的制备方法，包括：(1)将式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂、水溶性载体材料溶于同一种溶剂中；(2)将步骤(1)所得溶液进行喷雾干燥、冷冻干燥或热熔挤出，制备得到固体分散体；
[0024]其中，所述溶剂为含1～6个碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，优选所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
[0025]进一步优选，上述方法中，所述喷雾干燥进风口温度为50～65℃，出风口温度为30～50℃，雾化压力为0.1～0.3MPa。
[0026]本专利技术第三方面还提供了一种药物组合物，包含本专利技术前述的固体分散体和至少一种其他药学上可接受的载体。
[0027]通常在药物组合物中，药用辅料的用量可根据制剂种类、规格等进行合理调整，在本专利技术中，优选的所述药物组合物为口服制剂，其中所述其他药学上可接受的载体的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％，例如1％～80％，1％～70％，10％～80％，15％～80％，20％～80％，优选20％～80％。
[0028]进一步，上述药物组合物中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式A所示化合物的固体分散体，其特征在于，包括式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂和水溶性载体材料；其中，式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.1～10)；式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.01～1)：进一步优选，所述表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB值)大于8，优选大于等于10，更优选大于等于15。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的至少一种；优选为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆、油酸三乙醇胺中的至少一种。3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述水溶性载体材料选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的至少一种；优选，所述水溶性纤维素衍生物选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或羟丙基纤维素(HPC)中的至少一种；优选，所述糖类选自果糖、蔗糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、或木糖醇中的至少一种；优选，所述有机酸类选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸或琥珀酸中的至少一种。4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆中至少一种，优选为聚山梨酯80；所述水溶性载体材料为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、PEG2000、山梨醇、甘露醇中至少一种，优选为聚维酮K30、聚维酮K90中至少一种。5.根据权利要求1～4任一项所述的固体分散体，其特征在于，式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.02～0.3)；进一步优选，式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.2～6)，优选1：(1～6)。6.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述水溶性载体材料选自聚维酮K30，所述表面活性剂选自聚山梨酯80，其中，式A所示化合物与聚山梨酯80的重量比为1：(0.04～0.1)；式A所示化合物与聚维酮K30的重量比为1：(1～10)，优选1：(1～6)。7.一种权利要求1～6任一项所述固体分散体的制备方法，包括：(1)按照比例将式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂、水溶性载体材料溶解于同一种溶剂中；(2)将步骤(1)所得溶液进行喷雾干燥、冷冻干燥或热熔挤出，制备得到固体分散体；优选地，所述溶剂为含1～6个碳原子的醇类、酚类...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋钰，张玲，涂碧云，卜淼淼，王楠，周珺，陈帅，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：