大环ULK1/2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和预防包括癌症在内的ULK介导的疾病的化合物、组合物、制剂及其使用方法。用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环ULK1/2抑制剂
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月14日提交的题为“大环ULK1/2抑制剂”(Macrocyclic ULK1/2 Inhibitors)的美国临时申请号62/977,039的优先权，所述临时申请的公开内容整体通过参考并入本文。
[0003]关于联邦资助的研究的陈述
[0004]本专利技术在NIH/NCI授予的T32资助号1T32CA211036的政府支持下做出。美国政府在本专利技术中具有一定权利。
[0005]
和
技术介绍

[0006]自噬是一种消除受损蛋白质、蛋白质复合物和细胞器的中心细胞机制。这种保守的过程除了在胚胎发育期间为维持适合的细胞和组织稳态以及在防御病原体中所需之外，还在细胞对营养剥夺和其他胁迫的反应中发挥至关重要的作用。自噬途径的缺陷与包括传染病、神经变性障碍和癌症在内的某些人类病理有关。尽管具有这些高度保守的基本细胞功能，但对于不同运载物如何启动自噬的分子和生化细节以及从自噬体启动到最终与溶酶体融合的步骤的协调，仍知之甚少。

技术实现思路

[0007]本文提供了unc
‑
51样自噬活化激酶(ULK)蛋白的抑制剂。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制ULK1。在某些实施方式中，所述抑制剂对ULK1特异。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。在某些情况下，本文提供的抑制剂可用于治疗包括癌症在内的各种不同疾病。
[0008]在许多情况下，ULK1和ULK2是在哺乳动物细胞中调节自噬的重要蛋白质。在某些情况下，ULK1和ULK2在营养剥夺的条件下被几种上游信号激活，随后启动自噬。已在营养剥夺的背景中研究了自噬启动中对ULK1和ULK2需求。尽管ULK1对于自噬来说似乎是最必不可少的，但在某些情况下，ULK1和ULK2显示出高的功能冗余性。ULK1和ULK2的激酶结构域享有78％的序列同源性，表明在某些情况下，ULK2可能在某些情况下补偿ULK1的丧失。在某些情况下，只有ULK1和ULK2两者都被抑制，营养依赖性自噬才可能被消除。在某些情况下，单独的ULK1抑制足以例如提供治疗益处，例如在本文提供的任何方法中使癌细胞中的自噬正常化，或其他有益结果。在其他情况下，ULK1和ULK2的抑制产生治疗益处，例如肿瘤缩小、肿瘤细胞死亡或肿瘤生长速度减慢。
[0009]在某些实施方式中，本文提供的化合物是ULK的抑制剂。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1。在某些实施方式中，所述化合物是ULK1抑制剂。在某些实施方式中，所述化合物对ULK1特异。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1和ULK2两者。在某些实施方式中，本文提供的疾病可以用特异性针对ULK1的抑制剂治疗。在某些情况下，ULK2可以补偿ULK1功能的丧失。在某些实施方式中，本文提供的疾病需要使用抑制ULK1和ULK2两者的化合物治疗。
[0010]在某些实施方式中，本文提供了可用作ULK抑制剂的化合物。在某些实施方式中，
所述化合物可用于治疗包括癌症在内的各种不同疾病。在某些实施方式中，本文提供了一种具有式(I)的结构的化合物：
[0011][0012]在某些实施方式中，
[0013]R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或卤素；
[0014]R2是氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
S(＝O)R、
‑
S(＝O)2R、
‑
NO2、
‑
NRR、
‑
NRS(＝O)2R、
‑
S(＝O)2NRR、
‑
C(＝O)R、
‑
OC(＝O)R、
‑
C(＝O)C(＝O)R、
‑
C(＝O)OR、
‑
C(＝O)NROR、
‑
OC(＝O)OR、
‑
C(＝O)NRR、
‑
OC(＝O)NRR、
‑
NRC(＝O)NRR、
‑
NRS(＝O)2NRR、
‑
NRC(＝O)R、
‑
NRC(＝O)OR、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0015]X1、X2、X3和X4各自独立地是不存在、亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
NR5‑
或
–
S
‑
；
[0016]A1和A2各自独立地是碳环或杂环(例如芳基或杂芳基)；
[0017]每个R3和R4独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
S(＝O)R、
‑
S(＝O)2R、
‑
NO2、
‑
NRR、
‑
NRS(＝O)2R、
‑
S(＝O)2NRR、
‑
C(＝O)R、
‑
OC(＝O)R、
‑
C(＝O)C(＝O)R、
‑
C(＝O)OR、
‑
C(＝O)NROR、
‑
OC(＝O)OR、
‑
C(＝O)NRR、
‑
OC(＝O)NRR、
‑
NRC(＝O)NRR、
‑
NRS(＝O)2NRR、
‑
NRC(＝O)R、
‑
NRC(＝O)OR、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0018]每个R5独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0019]L是3
‑
12(例如3
‑
8)个原子的链，其中所述链是取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基；
[0020]每个R独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0021]n是0
‑
4的整数(或0至A1的环尺寸减去2)；并且
[0022]m是0
‑
4的整数(或0至A2的环尺寸减去2)，
[0023]或其可药用盐。
[0024]在某些实施方式中，任选被取代的任何基团任选地被一个或多个取代基取代。在
某些实施方式中，本文中被取代的任何基团被一个或多个取代基取代。在本文的某些实施方式中，每个取代基独立地选自卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OR、
‑
S(＝O)2R、
‑
NRR、
‑
S(＝O)2NRR、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的化合物：其中：R1是氢、任选地被一个或多个R
10
取代的烷基、或卤素；R2是氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
21
、
‑
SR
21
、
‑
S(＝O)R
22
、
‑
S(＝O)2R
22
、
‑
NO2、
‑
NR
23
R
24
、
‑
NR
21
S(＝O)2R
22
、
‑
S(＝O)2NR
23
R
24
、
‑
C(＝O)R
22
、
‑
OC(＝O)R
22
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
22
、
‑
C(＝O)OR
21
、
‑
C(＝O)NR
21
OR
21
、
‑
OC(＝O)OR
21
、
‑
C(＝O)NR
23
R
24
、
‑
OC(＝O)NR
23
R
24
、
‑
NR
21
C(＝O)NR
23
R
24
、
‑
NR
21
S(＝O)2NR
23
R
24
、
‑
NR
21
C(＝O)R
22
、
‑
NR
21
C(＝O)OR
21
、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
20
取代；X1、X2、X3和X4各自独立地是不存在、亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
NR5‑
或
–
S
‑
；A1和A2各自独立地是碳环或杂环；每个R3独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
31
、
‑
SR
31
、
‑
S(＝O)R
32
、
‑
S(＝O)2R
32
、
‑
NO2、
‑
NR
33
R
34
、
‑
NR
31
S(＝O)2R
32
、
‑
S(＝O)2NR
33
R
34
、
‑
C(＝O)R
32
、
‑
OC(＝O)R
32
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
32
、
‑
C(＝O)OR
31
、
‑
C(＝O)NR
31
OR
31
、
‑
OC(＝O)OR
31
、
‑
C(＝O)NR
33
R
34
、
‑
OC(＝O)NR
33
R
34
、
‑
NR
31
C(＝O)NR
33
R
34
、
‑
NR
31
S(＝O)2NR
33
R
34
、
‑
NR
31
C(＝O)R
32
、
‑
NR
31
C(＝O)OR
31
、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
30
取代；每个R4独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
41
、
‑
SR
41
、
‑
S(＝O)R
42
、
‑
S(＝O)2R
42
、
‑
NO2、
‑
NR
43
R
44
、
‑
NR
41
S(＝O)2R
42
、
‑
S(＝O)2NR
43
R
44
、
‑
C(＝O)R
42
、
‑
OC(＝O)R
42
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
42
、
‑
C(＝O)OR
41
、
‑
C(＝O)NR
41
OR
41
、
‑
OC(＝O)OR
41
、
‑
C(＝O)NR
43
R
44
、
‑
OC(＝O)NR
43
R
44
、
‑
NR
41
C(＝O)NR
43
R
44
、
‑
NR
41
S(＝O)2NR
43
R
44
、
‑
NR
41
C(＝O)R
42
、
‑
NR
41
C(＝O)OR
41
、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
40
取代；每个R5独立地是氢、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
50
取代；L是3
‑
12个原子的链，其中所述链是任选被一个或多个R
60
取代的亚烷基链、或亚杂烷基链，其中所述亚杂烷基链中的每个原子独立地选自
‑
CR6R7‑
、
‑
NR8‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；每个R6和R7独立地是氢、卤素、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷
基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
60
取代；或者R6和R7与它们附连到的碳合在一起形成任选被一个或多个R
60
取代的环烷基或杂环烷基；或者R6和R7合在一起形成氧代基，或者相邻的R6合在一起形成双键，或者R6与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结以形成任选被一个或多个R
60
取代的环烷基或杂环烷基；每个R8独立地是氢、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
80
取代；或者R8与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结以形成任选被一个或多个R
80
取代的杂环烷基；每个R
10
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基或苯基；每个R
20
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基或苯基；每个R
21
独立地是氢、
‑
CN、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个R
1a
取代；R
22
是氢、
‑
CN、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1b
取代；R
23
和R
24
各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1c
取代；或者R
23
和R
24
与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R
1d
取代的杂环烷基；每个R
30
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基或苯基；每个R
31
独立地是氢、
‑
CN、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1a
取代；每个R
32
独立地是氢、
‑
CN、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1b
取代；每个R
33
和R
34
各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1c
取代；或者R
33
和R
34
与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R
1d
取代的杂环烷基；每个R
40
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基或苯基；每个R
41
独立地是氢、
‑
CN、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1a
取代；
每个R
42
独立地是氢、
‑
CN、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1b
取代；每个R
43
和R
44
各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R
1c
取代；或者R
43
和R
44
与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R
1d
取代的杂环烷基；每个R
50
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基或苯基；每个R
60
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：桑德福伯纳姆普雷比医学发现研究所，
类型：发明
国别省市：