二苯甲基哌嗪类化合物在治疗包虫病中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种二苯甲基哌嗪类化合物在治疗包虫病中的应用。二苯甲基哌嗪类化合物包括氟桂利嗪、桂利嗪、美克洛嗪和西替利嗪中的一种或多种的组合；以及其药学上可接受的盐；包虫病为棘球蚴病，包括囊型包虫病和/或泡型包虫病。本发明专利技术采用二苯甲基哌嗪类化合物针对棘球绦虫，尤其是棘球蚴具有很好的抑制和杀死作用，将其用于治疗棘球蚴病具有较优的治疗效果。本发明专利技术的二苯甲基哌嗪类化合物相比本领域临床用于治疗棘球蚴病的阿苯达唑而言，针对体外多房棘球绦虫原头蚴和微囊的抑制效果具有等同甚至更加突出的效果，氟桂利嗪具有显著性效果。针对体内多房棘球绦虫包囊的抑制效果，桂利嗪的效果要显著优于阿苯达唑。桂利嗪的效果要显著优于阿苯达唑。桂利嗪的效果要显著优于阿苯达唑。

【技术实现步骤摘要】
二苯甲基哌嗪类化合物在治疗包虫病中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种二苯甲基哌嗪类化合物在治疗包虫病中的应用。

技术介绍

[0002]包虫病(Hydatidosis)，也称棘球蚴病(Echinococcosis)，是棘球绦虫的幼虫(棘球蚴，Echinococcus)寄生于人和动物体内而引起的严重人畜共患寄生虫病，分布地域广泛，主要流行于畜牧业地区，严重危害人类健康和畜牧业生产。棘球绦虫成虫寄生于犬科和猫科动物的小肠内，虫卵随宿主粪便排出，人或动物吞食虫卵后，卵内的六钩蚴在肠内孵出，钻入肠壁，经血循环至肝、肺等组织器官发育成含棘球蚴的包囊。该病主要包括细粒棘球蚴(Echinococcus granulosus)引起的囊型包虫病(Cystic echinococcosis，CE)和多房棘球蚴(Echinococcus multilocularis，AE)引起的泡型包虫病(Alveolar echinococcosis)，其中多房棘球蚴可直接浸润肝组织，属于高度致死疾病，故又有“虫癌”之称。
[0003]目前，包虫病的治疗主要依靠手术和药物化疗。由于手术通常难以完全切除病变组织，所以一般采用手术联合药物化疗的方式来降低复发风险，而且，对于因患有禁忌症而不适于进行手术的病人，药物化疗是主要的治疗手段。现阶段，临床上用于治疗棘球蚴病的主要药物为苯并咪唑氨基甲酸酯类衍生物，如阿苯达唑(Albendazole)和甲苯达唑(Mebendazole)，它们通过与微管蛋白相结合，抑制微管的形成而发挥作用。由于这类药物的体内生物利用度较低，所以临床治愈率仅有30％左右，且需要长期甚至终生服药。鉴于棘球蚴病所面临的缺乏有效治疗药物的窘境，开发新型的抗棘球蚴药物势在必行。

技术实现思路

[0004]基于现有技术存在的问题，本专利技术的第一目的在于提供一种二苯甲基哌嗪类化合物在制备治疗包虫病的药物中的应用；本专利技术的第二目的在于提供一种体外杀死包虫的方法。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术首先提供一种二苯甲基哌嗪类化合物在制备治疗包虫病的药物中的应用。
[0006]“老药新用”是一种经济有效的药物开发经典策略，现有技术中，二苯甲基哌嗪类化合物临床上主要用来治疗脑血管疾病、过敏性疾病等，主要作用机理是拮抗钙离子通道和组胺受体。专利技术人在对现有上市药物的筛选中发现了二苯甲基哌嗪类化合物对棘球绦虫，尤其是棘球蚴具有很好的抑制和杀死作用，其作用机理目前尚不清楚。
[0007]上述的应用中，优选地，所述二苯甲基哌嗪类化合物包括氟桂利嗪、桂利嗪、美克洛嗪和西替利嗪中的一种或多种的组合；以及其药学上可接受的盐(例如：盐酸盐)；但不限于此。
[0008]所述氟桂利嗪的结构式如下：
[0009][0010]所述桂利嗪的结构式如下：
[0011][0012]所述美克洛嗪的结构式如下：
[0013][0014]所述西替利嗪的结构式如下：
[0015][0016]上述的应用中，优选地，所述包虫病为棘球蚴病，包括囊型包虫病和/或泡型包虫病；但不限于此。
[0017]上述的应用中，优选地，所述包虫包括细粒棘球绦虫和/或多房棘球绦虫；但不限于此。
[0018]上述的应用中，优选地，所述细粒棘球绦虫和/或所述多房棘球绦虫包括其虫卵、棘球蚴和成虫中的一种或多种；但不限于此。
[0019]上述的应用中，优选地，所述棘球蚴包括其角皮层、生发层、生发囊、子囊、孙囊、囊液和原头蚴中的一种或多种；但不限于此。
[0020]上述的应用中，优选地，所述药物包括有效量的二苯甲基哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐(例如：盐酸盐，但不限于此)；还选择性包括辅料。
[0021]上述的应用中，优选地，所述药物的剂型包括片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、口服液或注射剂；但不限于此。
[0022]另一方面，本专利技术还提供一种体外杀死包虫的方法，该方法包括：将二苯甲基哌嗪类化合物溶于二甲基亚砜中，配制成含有有效量的二苯甲基哌嗪类化合物的二甲基亚砜溶液；将其与包虫接触培养，从而体外杀死包虫。
[0023]上述的方法中，优选地，所述二苯甲基哌嗪类化合物包括氟桂利嗪、桂利嗪、美克洛嗪和西替利嗪中的一种或多种的组合，以及其药学上可接受的盐；但不限于此；
[0024]所述包虫包括细粒棘球绦虫和/或多房棘球绦虫；但不限于此。
[0025]上述的方法中，优选地，所述方法为体外非治疗性的方法。
[0026]上述的方法中，优选地，所述培养条件为37℃、5％CO2的培养箱中培养1～6天。
[0027]本专利技术的有益效果：
[0028]本专利技术采用二苯甲基哌嗪类化合物针对棘球绦虫，尤其是棘球蚴具有很好的抑制和杀死作用，将其用于治疗棘球蚴病具有较优的治疗效果。本专利技术的二苯甲基哌嗪类化合物相比本领域临床用于治疗棘球蚴病的阿苯达唑而言，针对体外多房棘球绦虫原头蚴和微囊的抑制效果具有等同甚至更加突出的效果，氟桂利嗪具有显著性效果。针对体内多房棘球绦虫包囊的抑制效果，桂利嗪的效果要显著优于阿苯达唑。
附图说明：
[0029]图1为本专利技术实施例1中采用二苯甲基哌嗪类化合物、二甲基亚砜(阴性对照组)、阿苯达唑(阳性对照组)作用24小时后多房棘球绦虫原头蚴在光镜下的状态对比图。
[0030]图2为本专利技术实施例2中采用二苯甲基哌嗪类化合物、二甲基亚砜(阴性对照组)、阿苯达唑(阳性对照组)作用后萎缩的多房棘球绦虫微囊在光镜下的形态对比图。
具体实施方式
[0031]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本专利技术各实施方式中，为了使读者更好地理解本专利技术而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本专利技术各权利要求所要求保护的技术方案。本专利技术下述实施例中所采用的原料若无特殊说明，均为常规市售获得，所采用的实验操作若无特殊说明，均为本领域常规操作。
[0032]实施例1：
[0033]本实施例提供本专利技术四种二苯甲基哌嗪类化合物(氟桂利嗪、桂利嗪、美克洛嗪和西替利嗪)抗多房棘球绦虫棘球蚴作用，具体实验过程如下：
[0034]1、实验方法：
[0035]将感染多房棘球蚴的蒙古沙鼠麻醉后脱颈处死，在无菌条件下分离沙鼠腹腔内的
泡球蚴组织，置于含有1％青霉素—链霉素的新鲜生理盐水中剪碎并充分研磨得到混悬液，混悬液用60目的尼龙网过滤，收集滤液并用新鲜生理盐水(含1％青霉素—链霉素)重悬，重悬液用300目的尼龙网过滤，收集网上的原头蚴，并用新鲜生理盐水(含1％青霉素—链霉素)漂洗3次。将收集的原头蚴用RPMI1640培养液(含10％胎牛血清和1％青霉素—链霉素)重悬，取适量重悬液于载玻片上，置于倒置显微镜下观察原头蚴的活力状况，重悬至其存活率大于95％，将其稀释成约10000条/毫升备用。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二苯甲基哌嗪类化合物在制备治疗包虫病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述二苯甲基哌嗪类化合物包括氟桂利嗪、桂利嗪、美克洛嗪和西替利嗪中的一种或多种的组合；以及其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述包虫病为棘球蚴病，包括囊型包虫病和/或泡型包虫病。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述包虫包括细粒棘球绦虫和/或多房棘球绦虫。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述细粒棘球绦虫和/或所述多房棘球绦虫包括其虫卵、棘球蚴和成虫中的一种或多种；优选地，所述棘球蚴包括其角皮层、生发层、生发囊、子囊、孙囊、囊液和原头蚴中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物包括有效量的二苯甲基哌嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍乐乐，张皓冰，姜斌，魏玉芬，殷梦，沈玉娟，陶奕，薛剑，
申请(专利权)人：中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所国家热带病研究中心，
类型：发明
国别省市：