一种1-溴乙基乙酸酯的合成方法技术

本申请提供一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
溴乙基乙酸酯的合成方法


[0001]本申请涉及一种1
‑
溴乙基乙酸酯的合成方法，属于卤甲酸酯制备


技术介绍

[0002]1‑
溴乙基乙酸酯是一种用于抗生素改性的1
‑
卤代烷基酯，也是头孢呋辛酯的一种非常重要的中间体，目前常见的合成路线主要有以下几种：（1）EP9993727：以氯化锌为催化剂，乙酰溴与三聚乙醛制得，后用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再将二氯甲烷回收干。但存在下述缺点：杂质多，收率低≤70%，含量低≤85%，操作繁琐，需回收溶剂，成本高，三废较多。
[0003]（2）EP 757,991：以氯化锌为催化剂，乙醛与乙酰溴反应制得；但存在下述缺点：杂质多，收率低≤70%，含量低≤85%。
[0004]（3）WO 98055445：工艺不用催化剂，用乙烯乙酸酯与溴化氢的乙酸溶液在0℃制得，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再将二氯甲烷减压回收干。但存在下述缺点：杂质多，收率低≤70%，含量低≤85%，操作繁琐，需回收溶剂，成本高，且引入了乙酸，使得酸性废水量增加，增加了三废。
[0005]（4）CN 102417451 A：用具有荼环结构的催化剂代替氯化锌合成了(R, S)l
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溴代乙基乙酸酯，该催化剂相比锌盐催化剂更难除去，产品纯度不高。
[0006]（5）CN 103012143 A：将乙酰溴在氧化铝催化下，与三聚乙醛反应，经二氯甲烷/水萃取，再将二氯甲烷回收干，但存在下述缺点：收率低，操作繁琐，需回收溶剂，成本高，三废较多。
[0007]（6）CN 108383727 A：用纳米四氧化三铁做催化剂，四溴化硅和乙酸乙烯酯在水溶液中反应，二氯甲烷和氯仿的混合溶剂萃取，用水洗涤，再将二氯甲烷回收干。但存在下述缺点：操作繁琐，需回收溶剂，成本高，三废较多。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本申请提供一种合成1
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溴乙基乙酸酯的方法，该方法明显提高1
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溴乙基乙酸酯的气相纯度和产品收率，工艺安全性高，操作简单，减少三废，降低成本，适合工业化生产。
[0009]具体地，本申请是通过以下方案实现的：一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，控温T1于
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25~0℃，先加入二氯甲烷和阻聚剂，再滴加乙醛，再加入氯化锌，最后滴加乙酰溴，温差控制在5~8℃，然后将溶液温度升至T2为0~30 ℃，搅拌反应1~12 h，得反应液，控温25 ℃以下，减压蒸馏出二氯甲烷，得到1
‑
溴乙基乙酸酯。
[0010]上述过程的反应式表述如下：
。
[0011]上述过程以二氯甲烷为溶剂，氯化锌为催化剂，在阻聚剂作用下，甲醛与乙酰溴反应得到1
‑
溴乙基乙酸酯。上述过程中溶剂借助于蒸馏即可去除，无需萃取、水洗，避免诸如此类操作对成品结构造成的降解影响，从反应过程中到主体反应结束，确保收率和纯度均保持着较高水平。
[0012]进一步的，作为优选：所述乙酰溴和乙醛的摩尔比为1:1.0~1.5，优选为1:1.2。理想模式下乙酰溴与乙醛为1:1的反应比例，本案使乙醛稍微过量，既保证了乙酰溴反应完全，稍微过量的乙醛又通过蒸馏简单操作就可以除去。
[0013]反应过程中，温度控制如下：加入二氯甲烷和阻聚剂，温度控制在
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17~
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15℃；滴加乙醛、加入氯化锌，温度控制在
‑
20℃~
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18℃；滴加乙酰溴，温度至
‑
10~
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14℃；然后将溶液温度升至4~6 ℃搅拌反应3~8 h，得反应液，确保反应充分的同时，保证工艺安全。
[0014]所述氯化锌用量为乙酰溴摩尔量的0.1~10 %，优选为0.2 %。
[0015]所述T1不超过
‑
15 ℃，低温抑制乙醛聚合，避免产生杂质。
[0016]所述T2为0~20 ℃，优选为5 ℃。
[0017]所述反应时间优选为6 h。
[0018]所述二氯甲烷用量为乙酰溴摩尔量的2~4倍，优选为3倍。在本案中溶剂和多余的乙醛均是通过蒸馏去除，将溶剂量控制在上述范围，避免剂量多大影响蒸馏效果，也避免蒸馏难以完全除去溶剂导致的成品中溶剂残留，同时，蒸馏时间的延长，也会造成能耗增大大，进而表现为成本的增加。
[0019]所述阻聚剂为有机胺或有机胺盐，对乙醛聚合有不同程度的抑制作用。更优选的，所述阻聚剂为乙酸铵、柠檬酸三铵、六次甲基四胺、三乙胺、N，N
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二甲基乙酰胺、N，N
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二甲基甲酰胺中的任一种，以N，N
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二甲基乙酰胺为最佳。
[0020]所述的阻聚剂用量为乙酰溴摩尔量的1~20 %，优选为10 %。确保对乙醛聚合的抑制效果理想。
[0021]本专利技术的技术方案有如下优点：（1）反应过程中，通过阻聚剂对乙醛聚合的抑制作用，减少了杂质的生成，同时，反应结束成品不需要水洗，产品不会因降解带入其他杂质，这赋予成品1
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溴乙基乙酸酯的气相纯度高，收率高；（2）乙醛、乙酰溴以滴加方式加入，添加过程无剧烈升温，工艺安全性好；（3）二氯甲烷做溶剂，不需要萃取，工艺操作简洁，减少三废的排放，降低了生产成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
[0022]实施例1本实施例中，制备过程分为三个阶段：
（1）物料添加阶段：向装有搅拌器、温度计的250 ml四口瓶加入60 ml二氯甲烷和4.4 g N,N
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二甲基乙酰胺，降温至
‑
15 ℃，搅拌下保温加入16.65 g乙醛（0.38 mol），加入0.01 g氯化锌，冷却物料至
‑
19 ℃，缓慢滴入44 g（0.36 mol）乙酰溴，溶液温度从
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19 ℃缓慢升温至
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14 ℃，升温5 ℃。
[0023]（2）反应阶段：控制反应温度15 ℃，反应8 h。
[0024]（3）脱除溶剂阶段：控温25 ℃以下，减压蒸馏出二氯甲烷，即得到产品1
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溴乙基乙酸酯。
[0025]对上述产品1
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溴乙基乙酸酯进行测试：气相纯度93.7 %，三聚乙醛杂质含量0.1 %，摩尔收率92 %。
[0026]实施例2本实施例中，制备过程分为三个阶段：（1）物料添加阶段：向装有搅拌器、温度计的250 ml四口瓶加入60ml二氯甲烷和0.44 g N,N
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二甲基乙酰胺，降温至
‑
15 ℃，搅拌下保温加入16.65 g乙醛（0.38 mol），加入0.01 g氯化锌，冷却物料至
‑
20 ℃，缓慢滴入44 g（0.36 mol）乙酰溴。溶液温度从
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20 ℃缓慢上升至...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，其特征在于：控制添加阶段温度为
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25~0℃，依次加入二氯甲烷和阻聚剂、滴加乙醛、加入氯化锌、滴加乙酰溴，温差保持在5~8 ℃，然后将溶液温度升至0~30 ℃搅拌反应1~12 h，得反应液，控温25 ℃以下，减压蒸馏出二氯甲烷，得到1
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溴乙基乙酸酯。2.根据权利要求1所述的一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，其特征在于：所述乙酰溴和乙醛的摩尔比为1:1.0~1.5。3.根据权利要求1所述的一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，其特征在于：所述氯化锌用量为乙酰溴摩尔量的0.1~10 %。4.根据权利要求1所述的一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，其特征在于：所述二氯甲烷用量为乙酰溴摩尔量的2~4倍。5.根据权利要求1所述的一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，其特征在于：所述阻聚剂为乙酸铵、柠檬酸三铵、六次甲基四胺、三乙胺、N，N
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二甲基乙酰胺、N，N
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二甲基甲酰胺中的任一种。6.根据权利要求1所述的一种1
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溴乙基乙酸酯的合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎帆，侯仲轲，许正泉，张宜仲，宗锌，史锰锰，王兆刚，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：