组合制造技术

本文公开了用于治疗疾病或病症(诸如癌症)的化合物组合。用于治疗疾病或病症的化合物组合可包括WEE1抑制剂和SERD或SERM抑制剂，以及前述中任一者的药学上可接受的盐。以及前述中任一者的药学上可接受的盐。以及前述中任一者的药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年12月20日提交的美国临时申请号62/951,991。


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了组合疗法，以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。

技术介绍

[0004]癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，有可能侵入或扩散到身体的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶段而异。2019年，大约180万人将被诊断为患有癌症，并且估计美国将有606,880人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍然存在需求。

技术实现思路

[0005]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0006]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0007]在一些实施方案中，疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
[0008]图1提供了SERD抑制剂的示例。
[0009]图2提供了SERM抑制剂的示例。
[0010]图3提供了化合物(A)的示例。
[0011]图4示出了化合物(1A)与化合物11在MCF
‑
7乳腺癌肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0012]图5示出了化合物(1A)与化合物13在MCF
‑
7乳腺癌肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0013]图6示出了化合物(1A)与化合物3在MCF
‑
7乳腺癌肿瘤模型中的组合研究的结果。
具体实施方式
[0014]定义
[0015]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术
人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0016]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代胺基团、二取代胺基团和胺(C1‑
C6烷基)。
[0017]如本文所用，“C
a
至C
b”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑
、CH3CH2‑
、CH3CH2CH2‑
、(CH3)2CH
‑
、CH3CH2CH2CH2‑
、CH3CH2CH(CH3)
‑
和(CH3)3C
‑
。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
[0018]如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NR
a
R
b
基团的R
a
和R
b
被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
[0019][0020]如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本专利技术的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
[0021]本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、2
‑
甲基
‑1‑
丙烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
[0022]本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1
‑
丙炔基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
[0023]如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共
有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(A)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；环A选自由以下项组成的组：取代或未取代的苯基和取代或未取代的5
‑
6元单环杂芳基；环B选自由以下项组成的组：取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基和取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；R2选自由以下项组成的组：m为0、1、2或3；R3选自由以下项组成的组：卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；X选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4
‑
6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1‑
C6烷基)、取代或未取代的
‑
NH
‑
(CH2)1‑6‑
胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C6环烷氧基、取代或未取代的(C1‑
C6烷基)酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、取代或未取代的N
‑
酰氨基、取代或未取代的C
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
氨基甲酰基和取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基；Y为CH或N；Y1为CR
4A
或N；Y2为CR
4B
或N；环C选自由以下项组成的组：取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5
‑
10元单环杂芳基、取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基、取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基和取代或未取代的7
‑
10元双环杂环基；R
4A
和R
4B
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和未取代的C1‑4烷基；并且R5为取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；并且所述一种或多种化合物(B)选自由以下项组成的组：SERD化合物和SERM化合物，或前述中任一者的药学上可接受的盐；其中所述SERD化合物选自由以下项组成的组：氟维司群、(E)
‑3‑
[3,5
‑
二氟
‑4‑
[(1R,
3R)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]苯基]丙
‑2‑
烯酸(AZD9496)、(R)
‑6‑
(2
‑
(乙基(4
‑
(2
‑
(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
醇(elacestrant、RAD1901)、(E)
‑3‑
(4
‑
((E)
‑2‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
吲唑
‑5‑
基)丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)苯基)丙烯酸(Brilanestrant、ARN
‑
810、GDC
‑
0810)、(E)
‑3‑
(4
‑
((2
‑
(2
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑4‑
氟苯基)
‑6‑
羟基苯并[b]噻吩
‑3‑
基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)、(E)
‑
N,N
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
((5
‑
((Z)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙基)氨基)丁
‑2‑
烯酰胺(H3B
‑
6545)、(E)
‑3‑
(4
‑
((2
‑
(4
‑
氟
‑
2,6
‑
二甲基苯甲酰基)
‑6‑
羟基苯并[b]噻吩
‑3‑
基)氧基)苯基)丙烯酸(rintodestrant、G1T48)、D
‑
0502、SHR9549、ARV
‑
471、3
‑
((1R,3R)
‑1‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
((1
‑
(3
‑
氟丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)苯基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢
‑
2H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑2‑
基)
‑
2,2
‑
二氟丙
‑1‑
醇(giredestrant、GDC
‑
9545)、(S)
‑8‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑9‑
(4
‑
((1
‑
(3
‑
氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基)氧基)苯基)
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑3‑
羧酸(SAR439859)、N
‑
[1
‑
(3
‑
氟丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基]
‑6‑
[(6S,8R)
‑8‑
甲基
‑7‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
3H
‑
吡唑并[4,3
‑
f]异喹啉
‑6‑
基]吡啶
‑3‑
胺(AZD9833)、OP
‑
1250和LY3484356，或前述中任一者的药学上可接受的盐；并且其中所述SERM化合物选自由以下项组成的组：它莫西芬、雷洛昔芬、奥培米芬、巴多昔芬、托瑞米芬和拉索昔芬，或前述中任一者的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物(A)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物(A)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：氟维司群、(E)
‑3‑
[3,5
‑
二氟
‑4‑
[(1R,3R)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]苯基]丙
‑2‑
烯酸(AZD9496)、(R)
‑6‑
(2
‑
(乙基(4
‑
(2
‑
(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
醇(elacestrant、RAD1901)、(E)
‑3‑
(4
‑
((E)
‑2‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
吲唑
‑5‑
基)丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)苯基)丙烯酸(Brilanestrant、ARN
‑
810、GDC
‑
0810)、(E)
‑3‑
(4
‑
((2
‑
(2
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑4‑
氟苯基)
‑6‑
羟基苯并[b]噻吩
‑3‑
基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)、(E)
‑
N,N
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
((5
‑
((Z)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙基)氨基)丁
‑2‑
烯酰胺(H3B
‑
6545)、(E)
‑3‑
(4
‑
((2
‑
(4
‑
氟
‑
2,6
‑
二甲基苯甲酰基)
‑6‑
羟基苯并[b]噻吩
‑3‑
基)氧基)苯基)丙烯酸(rintodest...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾哈迈德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：