依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其中包含作为活性成分的依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂。本发明专利技术还涉及所述药物组合物的制备方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。备方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。备方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂


[0001]本专利技术涉及药物组合物及其制备方法和药物制剂。具体而言，本专利技术涉及一种包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

技术介绍

[0002]依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名称为1
‑
{(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]哌啶
‑1‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，是一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，临床上主要用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病/小型淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、Waldenstronm的巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等，还可以用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症。
[0003]依鲁替尼溶于二甲基亚砜和甲醇中，几乎不溶于水，略溶于pH 1.2的盐酸溶液中。根据生物药剂学分类系统，其属于BCSⅡ类化合物。此类化合物在制备成高质量的药物组合物或制剂时，在水溶性方面会存在多种挑战，但此类化合物可以通过制备成增溶制剂来解决其体内生物利用度低，吸收差的问题。如制备成固体分散体增溶制剂。另外，已上市的依鲁替尼胶囊()的绝对生物利用度约为3％，食物效应比较严重。与禁食后服用依鲁替尼胶囊()相比，与高脂高热量膳食(800卡路里至1,000卡路里，50％的膳食总热量来自脂肪)同服的依鲁替尼的C
max
增加2
‑
4倍，AUC增加约2倍。
[0004]WO 2013184572公开了依鲁替尼口服制剂，所述制剂包含依鲁替尼、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，以满足依鲁替尼成药时的溶出度、稳定性及生物利用度等要求。
[0005]CN107427498A公开了一种包含依鲁替尼的高负荷固体片剂配方，其中所述的高负荷固体片剂配方中包含至少50％w/w的依鲁替尼。
[0006]CN106573002A公开了一种包含依鲁替尼的固体分散体增溶制剂，采用喷雾干燥方法制备。所制备的依鲁替尼制剂的体内增溶效果较为明显，但喷雾干燥使用到有机溶剂，对环境不友好，且有溶剂残留的风险。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的是提供克服现有技术的上述缺陷的依鲁替尼药物组合物。
[0008]在第一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其中包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂，其中
[0009]所述载体材料为选自以下的一种或多种：聚乙烯基吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、羟丙基甲基纤维素衍生物；
[0010]所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯
[0011]在第二方面，本专利技术提供制备第一方面的药物组合物的方法，其包括：
[0012]将热熔挤出机预热至约110℃
‑
约200℃；
[0013]向所述热熔挤出机中进料已混匀的计量比的各成分的混合物，或者向所述热熔挤出机中直接进料计量比的各成分；
[0014]挤出；和
[0015]将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。
[0016]在第三方面，本专利技术提供包含第一方面的药物组合物的药物制剂。
附图说明
[0017]图1表示依鲁替尼
‑
VA64药物组合物的XRPD图谱。
[0018]图2表示依鲁替尼
‑
VA64药物组合物1
‑
4及原料药在pH 6.8缓冲液中的溶出曲线。
[0019]图3表示依鲁替尼
‑
VA64药物组合物1
‑
4和市售依鲁替尼胶囊()在空腹条件下的人体受试者后的依鲁替尼平均血药浓度
‑
时间曲线。
[0020]图4为依鲁替尼
‑
VA64片剂1
‑
4和市售依鲁替尼胶囊()在餐后条件下的人体受试者后的依鲁替尼平均血药浓度
‑
时间曲线。
具体实施方式
[0021]以下将对本专利技术进一步详细说明。这样的描述为说明目的，而非限制本专利技术。本领域技术人员可由本说明书公开的内容容易地了解本专利技术的其它优点与功效。本专利技术也可以通过其它不同的具体实施例加以施行或应用。本领域技术人员在不背离本专利技术的精神前提下，可进行各种修饰与变更。
[0022]一般术语和定义
[0023]如果没有另行指出，在此所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过援引以其全部并入本文。
[0024]除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文提供的定义为准。
[0025]当以范围、优选范围或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。本专利技术的范围并不限制于当定义范围时所引用的特定数值。例如“1
‑
30”涵盖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30以及由其中任何两个值组成的任何亚范围，例如2
‑
6、3
‑
5、2
‑
10、3
‑
15、4
‑
20、5
‑
19、4
‑
30、5
‑
29等。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的
±
10％内，或更宽范围内。
[0026]术语“计量比”是将各种物质按一定重量进行配比。例如在本专利技术中，将活性成分(依鲁替尼或其药学上可接受的盐)、载体材料和增溶剂及任选存在的药学上可接受的药用
辅料按一定重量的比例进行配比。
[0027]术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
[0028]术语“选自
…”
是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合。本文所使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂，其中所述载体材料为选自以下的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、羟丙基甲基纤维素衍生物；所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；其中所述活性成分溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述含乙二醇单元的聚合物是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。3.如权利要求1
‑
2的任一项所述的药物组合物，其中所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素衍生物或其组合，优选聚乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物。4.如权利要求1
‑
3的任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约1:9
‑
约9:1的共聚物，优选为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约6:4的共聚物；所述聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物；所述羟丙基甲基纤维素衍生物为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。5.如权利要求1
‑
4的任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂以相对于活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐和所述载体材料总重量的1
‑
30重量％的量存在。6.如权利要求1
‑
5的任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分依鲁替尼或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建人，李圣男，万建胜，盛小茜，
申请(专利权)人：上海宣泰医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：