组合制造技术

本文公开了用于治疗疾病或病症(诸如癌症)的化合物组合。用于治疗疾病或病症的化合物组合可包括SERD抑制剂和WEE1抑制剂，以及前述中任一者的药学上可接受的盐。述中任一者的药学上可接受的盐。述中任一者的药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年12月20日提交的美国临时申请62/952,020和2020年4月14日提交的美国临时申请63/009,788。


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了组合疗法，以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。

技术介绍

[0004]癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，有可能侵入或扩散到身体的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶段而异。2019年，大约180万人将被诊断为患有癌症，并且估计美国将有606,880人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍然存在需求。

技术实现思路

[0005]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0006]本文所述的其他实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0007]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0008]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
[0009]在一些实施方案中，疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
[0010]图1提供了化合物(B)的示例。
[0011]图2示出了化合物(A)与化合物1在ZR
‑
75
‑1‑
R异种移植肿瘤模型中的组合研究的
结果。
[0012]图3示出了化合物(A)与化合物1在MCF
‑
7异种移植肿瘤模型中的组合研究的结果。
[0013]化合物(A)和其药学上可接受的盐的定义
[0014]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0015]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
[0016]如本文所用，“C
a
至C
b”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑
、CH3CH2‑
、CH3CH2CH2‑
、(CH3)2CH
‑
、CH3CH2CH2CH2‑
、CH3CH2CH(CH3)
‑
和(CH3)3C
‑
。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
[0017]如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NR
a
R
b
基团的R
a
和R
b
被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
[0018][0019]如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本专利技术的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
[0020]本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、2
‑
甲基
‑1‑
丙烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
[0021]本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1
‑
丙炔基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
[0022]如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物(A)具有以下结构：并且所述一种或多种化合物(B)具有以下结构：其中：R
1a
选自由以下项组成的组：氢、卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；环A
‑
a选自由以下项组成的组：取代或未取代的苯基和取代或未取代的5
‑
6元单环杂芳基；环B
‑
a选自由以下项组成的组：取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基和取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；R
2a
选自由以下项组成的组：m
‑
a为0、1、2或3；R
3a
选自由以下项组成的组：卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；X
‑
a选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4
‑
6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1‑
C6烷基)、取代或未取代的
‑
NH
‑
(CH2)1‑6‑
胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C6环烷氧基、取代或未取代的(C1‑
C6烷基)酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、取代或未取代的N
‑
酰氨基、取代或未取代的C
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
氨基甲酰基和取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基；Y
‑
a为CH或N；Y1‑
a
为CR
4A
‑
a
或N；Y2‑
a
为CR
4B
‑
a
或N；
环C
‑
a选自由以下项组成的组：取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5
‑
10元单环杂芳基、取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基、取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基和取代或未取代的7
‑
10元双环杂环基；R
4A
‑
a
和R
4B
‑
a
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和未取代的C1‑4烷基；并且R5‑
a
为取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基。2.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(C)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物(C)具有以下结构：其中：X1、Y1和Z1各自独立地为C或N；第一附带条件是X1、Y1和Z1中的至少一者为N；第二附带条件是X1、Y1和Z1中的每一者是不带电的；第三附带条件是虚线中的两个虚线指示双键；第四附带条件是X1、Y1和Z1的化合价能够各自独立地通过连接到选自H和R
12
的取代基来满足；X2为O；A1选自由以下项组成的组：任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环基；R1选自由以下项组成的组：任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1‑6烷基)、任选地取代的环烯基(C1‑6烷基)、任选地取代的芳基(C1‑6烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑6烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑6烷基)；R2和R3各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、任选地取代的C1‑6烷基和任选地取代的C1‑6卤代烷基；或R2和R3连同R2和R3所连接的碳形成任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基或任选地取代的杂环基；R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、任选地取代的C1‑6烷基和任选地取代的C1‑6卤代烷基；或R4和R5连同R4和R5所连接的碳形成任选地取代的环烷基、任选地取代
的环烯基或任选地取代的杂环基；R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的单取代胺和任选地取代的二取代胺；R
10
为氢、卤素、任选地取代的烷基或任选地取代的环烷基；R
11
为氢；并且R
12
为氢、卤素、任选地取代的C1‑3烷基、任选地取代的C1‑3卤代烷基或任选地取代的C1‑3烷氧基；并且所述一种或多种化合物(B)具有以下结构：其中：R
1a
选自由以下项组成的组：氢、卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；环A
‑
a选自由以下项组成的组：取代或未取代的苯基和取代或未取代的5
‑
6元单环杂芳基；环B
‑
a选自由以下项组成的组：取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基和取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基；R
2a
选自由以下项组成的组：m
‑
a为0、1、2或3；R
3a
选自由以下项组成的组：卤素和取代或未取代的C1‑
C6烷基；X
‑
a选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4
‑
6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1‑
C6烷基)、取代或未取代的
‑
NH
‑
(CH2)1‑6‑
胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C6环烷氧基、取代或未取代的(C1‑
C6烷基)酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、取代或未取代的N
‑
酰氨基、取代或未取代的C
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
羧基、取代或未取代的O
‑
氨基甲酰基和取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基；Y
‑
a为CH或N；Y1‑
a
为CR
4A
‑
a
或N；Y2‑
a
为CR
4B
‑
a
或N；环C
‑
a选自由以下项组成的组：取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5
‑
10元单环杂芳基、取代或未取代的5
‑
7元单环碳环基、取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基和取代或
未取代的7
‑
10元双环杂环基；R
4A
‑
a
和R
4B
‑
a
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和未取代的C1‑4烷基；并且R5‑
a
为取代或未取代的5
‑
7元单环杂环基。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物(C)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病症为乳腺癌。9.根据权利要求6至8中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌不包括任何点突变—ER突变。10.根据权利要求6至8中任一项所述的用途，其中所述疾病或病...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾哈迈德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：