一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种小分子抑制剂D359

【技术实现步骤摘要】
一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种药物应用，尤其涉及一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用。

技术介绍

[0002]细胞焦亡(Pyroptosis)是一种伴随着炎症反应的新型细胞程序性死亡方式。细胞焦亡在形态学上同时具有坏死和凋亡的特征。随着研究的进展，尤其是炎性小体复合物及其信号通路的发现，细胞焦亡被定义为炎性小体相关的细胞死亡。但其与其他类型的程序性细胞死亡不同的是，细胞焦亡是通过对某些炎症信号的反应，激活多种炎性caspase如caspase
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1、4、5(人类)和caspase
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11(小鼠)，再通过GSDMD的寡聚化破坏质膜完整性。大量炎症因子，如IL
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1β、IL
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18和TNFα被释放。因此，细胞焦亡是一种独特的细胞死亡，具有特殊的机制和途径。
[0003]Gasdermin D蛋白(GSDMD)是Gasdermin蛋白家族中的一员。GSDMD具有两个结构域GSDMD
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N和GSMDD
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C结构域，正常情况下其N端和C端结构域紧密结合且处于自身抑制状态，但Caspase
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1和caspase11/
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4/
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5能特异性地剪切GSDMD蛋白，产生单独的GSDMD
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N端结构域。同时激活成熟的炎性 caspase1等能够剪切IL<br/>‑
Iβ和IL
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18前体，产生相应的成熟炎症介质。此外， GSDMD
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N端结构还能在质膜上产生小孔，释放IL
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Iβ和IL
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18，最终导致细胞膜溶解，从而引起强烈炎症反应。
[0004]多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是主要累及脑室周围白质、脊髓的白质传导束、视神经、脑干和小脑中枢的神经系统免疫性炎性脱髓鞘疾病。MS目前病因尚未阐明，发病机制与自身免疫反应有关。MS主要累及中青年，拥有较高的复发率和致残率，给家庭和社会带来沉重的经济压力。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)以中枢神经系统炎症脱髓鞘、神经传导受损和瘫痪为特征，是一种典型的自身免疫性神经退行性疾病。其作为动物模型是目前多发性硬化的一种最古老、最常用、也是最成熟动物模型。
[0005]现阶段，多发性硬化尚无确切的治疗方法，鉴于其自身免疫性致病机制，主要是以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、延缓残疾累积及提高生存质量为目的免疫调节治疗。目前中国食品药品监督管理局已经批准国内上市的DMT药物有口服特立氟胺(teriflunomide)、芬戈莫德(Fingolimod)、西尼莫德(Siponimod) 和注射用重组人β
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1b干扰素。但这些药物或多或少存在价格高昂、长程疗效降低、具有一定的副作用等不足之处。此外，二线治疗方法血浆置换及干细胞移植疗法，也存在复发率高以及移植死亡率高等一系列问题。因此，研究MS预防或治疗的药物是具有良好前景的。
[0006]脓毒症(脓毒症)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response syndrome,SIRS)，常常发生在有严重疾病的患者中。脓毒症具有发生率高，病情凶险，死亡率高，治疗花费高等特点，对人类健康造成巨大威胁。脓毒症的根
本发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍等多个方面。然而，目前尚无明确有效的药物用于该病的临床治疗。因此，研究脓毒症相关的治疗药物能够给未来脓毒症的治疗和预防带来新的希望，优化脓毒症的预后。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于针对现有的问题，提供一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，具有这样的特征：所述小分子为D359
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0396；D359
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0396 的化学式为C
24
H
24
N4O2；D359
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0396的分子量为400.48；D359
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0396的化学结构为：
[0009]进一步，本专利技术提供一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述治疗多发性硬化和脓毒症的药物包括D359
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0396或D359
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0396药学上可接受的盐。
[0010]进一步，本专利技术提供一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述D359
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0396药学上可接受的盐为D359
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0396与生物素形成的盐。
[0011]进一步，本专利技术提供一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述治疗多发性硬化和脓毒症的药物的剂型包括注射剂和口服剂。
[0012]进一步，本专利技术提供一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述治疗多发性硬化和脓毒症的药物还包括药物上可接受的载体。
[0013]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供一种小分子抑制剂D359
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0396在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用。D359
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0396是一种小分子抑制剂，通过抑制细胞焦亡并减少炎性因子的释放以实现药物的功效。
[0014]专利技术通过一系列药效试验评价了D359
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0396对人、鼠巨噬细胞的细胞焦亡及 IL
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1β炎性因子分泌的影响，且通过小鼠EAE和脓毒症模型验证了D359
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0396 对疾病的治疗作用。
[0015]试验结果表明，D359
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0396具有显著抑制细胞焦亡的作用。具体的，D359
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0396 能够显著减少人和鼠的细胞焦亡，降低IL
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1β等相关炎性因子的分泌。同时， D359
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0396能够显著减缓小鼠EAE疾病进展和提升脓毒症的存活率，由此表明 D359
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0396是一种能抵抗多发性硬化和脓毒症疾病的小分子抑制剂。
[0016]具体的，与对照组相比，D359
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0396给药组显著推迟了EAE模型小鼠的发病时间，降低了EAE模型小鼠的发病率与临床评分，表明D359
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0396可以治疗相关神经免疫性疾病，如多发性硬化症。此外，与对照组相比，D359
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，其特征在于：所述小分子为D359
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0396；D359
‑
0396的化学式为C
24
H
24
N4O2；D359
‑
0396的分子量为400.48；D359
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0396的化学结构为：2.根据权利要求1所述的小分子抑制剂在制备治疗多发性硬化和脓毒症的药物中的应用，其特征在于：其中，所述治疗多发性硬化和脓毒症的药物包括D359
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0396或D359
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐运，张存金，李子昊，
申请(专利权)人：南京鼓楼医院，
类型：发明
国别省市：