V型磷酸二酯酶抑制剂组合物、制备它们的方法以及使用它们的方法技术

本申请提供了在哺乳动物中预防或治疗肺血管压升高或运动诱发的肺出血的方法，该方法包括向哺乳动物施用包含V型磷酸二酯酶抑制剂和有机碱(例如，葡甲胺)的组合物。还提供了制备V型磷酸二酯酶抑制剂的组合物、试剂盒和方法。在一个实施方案中，该组合物包含E

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】V型磷酸二酯酶抑制剂组合物、制备它们的方法以及使用它们的方法

技术介绍

[0001]肺血管压升高是一种高血压，其影响其中肺部压升高超过正常压的肺中动脉。在哺乳动物(包括人类)中，肺血管压升高(尤其是在运动后)可导致称为运动诱发的肺出血的严重病症。
[0002]运动诱发的肺出血(EIPH)，也称为“出血症(bleeding)”或“出血性发作(bleeding attack)”，是指与运动相关的肺部气道中的血液积聚。EIPH在进行剧烈运动的马中很常见，但在人类运动员、赛骆驼、赛灰狗和患有左心衰竭等疾病的人类中也有报道。
[0003]不幸的是，在比赛后以及比赛的刺激因素结束后，纯种赛马中的大多数赛马都会发展为某种形式的EIPH。许多时候，EIPH可能很严重，不得不将赛马安乐死。
[0004]患有EIPH的哺乳动物可被称为“出血者”或称为患有“血管破裂”。通常，EIPH并不总是很明显，可以通过运动后进行的气道的气管支气管镜评估检查来检测。然而，一些哺乳动物在运动后可能会出现鼻孔出血，称为鼻出血(epistaxis)。
[0005]已有多种治疗被用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有需要的哺乳动物中预防或治疗运动诱发的肺出血的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含V型磷酸二酯酶抑制剂和氨基糖的组合物。2.权利要求1所述的方法，其中全身或局部施用所述组合物。3.权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、吸入、局部或皮内途径的施用途径施用。4.权利要求3所述的方法，其中静脉内施用所述组合物，且所述哺乳动物是马。5.权利要求1所述的方法，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂包括以下之一：西地那非、阿伐那非、iodenafil、米罗那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、扎普司特、淫羊藿苷、苯甲酰胺那非、达生他非、双嘧达莫、他达拉非、E
‑
4021，其为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
‑
氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物、E4010，其为4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苄基)氨基
‑1‑
(4
‑
羟基哌啶子基)
‑6‑
酞嗪甲腈一盐酸盐、DMPPO(1,3
‑
二甲基
‑6‑
(2
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丙氧基
‑5‑
甲磺酰基酰胺基苯基)吡唑并[3,4d]
‑
嘧啶
‑4‑
(5H)
‑
酮)，或它们的组合。6.权利要求5所述的方法，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂包括E
‑
4021，其为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
‑
氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物。7.权利要求1所述的方法，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂以约5μg/kg至约500μg/kg的剂量施用于所述哺乳动物。8.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是马并且所述组合物包含E
‑
4021，其为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
‑
氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物，其在剧烈运动之前约30分钟至约7天通过注射以50mg、100mg、150mg或200mg的剂量施用。9.权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约0.05％w/w或w/v至约40％w/w或w/v的氨基糖，其为葡甲胺。10.权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约10％w/w或w/v至约60％w/w或w/v的醇。11.权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含E
‑
4021、氨基糖、无水乙醇和注射用水，其中所述E
‑
4021为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
‑
氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物，其剂量为50mg、100mg、150mg或200mg，所述氨基糖为葡甲胺，其量为25mg，所述无水乙醇的量为3.94g。12.权利要求1所述的方法，其中所述组合物在产生大于90mm Hg的肺血管压的运动事件期间将肺动脉压降低至约90mm Hg或更低。13.权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中在将所述V型磷酸二酯酶抑制剂施用于所述哺乳动物之前、期间或之后将呋塞米、氨基己酸、一氧化氮气体、阿地溴铵、沙丁胺醇、阿福特罗、倍氯米松、布地奈德、环索奈德、克仑特罗、皮质类固醇、地塞米松、氟替卡松、福莫特罗、茚达特罗、异丙托溴铵、左沙丁胺醇、L
‑
精氨酸、奥西那林、莫米松、吡布特罗、沙美特罗、噻托溴铵或维兰特罗施用于所述哺乳动物。14.权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中在将所述V型磷酸二酯酶抑制剂施用于所述哺乳动物之前、期间或之后没有将呋塞米、氨基己酸、一氧化氮气体、阿地溴铵、沙丁胺醇、阿福特罗、倍氯米松、布地奈德、环索奈德、克仑特罗、皮质类固醇、地塞米松、氟替卡松、福莫特罗、茚达特罗、异丙托溴铵、左沙丁胺醇、L
‑
精氨酸、奥西那林、莫米松、吡布特罗、沙美特罗、噻托溴铵或维兰特罗施用于所述哺乳动物。
15.制备用于在有需要的哺乳动物中预防或治疗运动诱发的肺出血的组合物的方法，所述方法包括将葡甲胺添加到含有V型磷酸二酯酶抑制剂的液体中以形成所述组合物。16.权利要求15所述的方法，其进一步包括向所述组合物中添加水。17.权利要求16所述的方法，其中所述组合物的最终pH为约7.1至约12.0。18.权利要求17所述的方法，其进一步包括使用NaOH调节pH。19.权利要求16所述的方法，其中所述组合物是灭菌的。20.权利要求16所述的方法，其中所述组合物与氯化钠、右旋糖、磷酸盐缓冲盐水、无菌注射用水或它们的组合混合以将所述组合物施用于所述哺乳动物。21.权利要求15所述的方法，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约0.1％w/w或w/v至约40％w/w或w/v的葡甲胺。22.权利要求15所述的方法，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂包含E
‑
4021、葡甲胺、无水乙醇和注射用水，其中所述E
‑
4021为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
‑
氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物，其剂量为50mg、100mg、150mg或200mg所述葡甲胺的量为25mg，所述无水乙醇的量为3.94g。23.权利要求15所述的方法，其中(i)将所述葡甲胺溶于水中，将所述V型磷酸二酯酶抑制剂加入所述水中形成混合物，并向所述混合物加入醇以形成溶液；或(ii)将所述葡甲胺溶于水中，并将所述V型磷酸二酯酶抑制剂加入所述水中以形成澄清混合物。24.权利要求23所述的方法，其中(i)所述醇占所述组合物总重量的约10％w/w或w/v至约60％w/w或w/v；或(ii)将醇添加到所述混合物中以形成溶液。25.权利要求15所述的方法，其中所述组合物在约4℃稳定至少18个月。26.权利要求15
‑
25中任一项所述的方法，其中所述组合物被放置在小瓶中。27.用于在哺乳动物中预防或治疗运动诱发的肺出血的水性组合物，所述水性组合物包含V型磷酸二酯酶抑制剂、葡甲胺和水。28.权利要求27所述的组合物，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂包含E
‑
4021，其为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
‑
氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物。29.权利要求28所述的水性组合物，其中所述组合物适用于静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内或皮内注射。30.权利要求28所述的水性组合物，其进一步包含醇。31.权利要求28所述的水性组合物，其中所述组合物具有约6.0至约11.0的pH。32.权利要求27所述的水性组合物，其中所述组合物是灭菌的。33.权利要求27所述的水性组合物，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约0.1％w/w或w/v至约40％w/w或w/v的葡甲胺。34.权利要求27所述的水性组合物，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约10％w/w或w/v至约60％w/w或w/v的醇。35.权利要求33所述的水性组合物，其中所述组合物包含E
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4021、葡甲胺、无水乙醇和注射用水，其中E
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4021为1
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[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
‑
亚甲二氧基苄基)
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氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物，其剂量为50mg、100mg、150mg或200mg，所述葡甲胺的量为25mg，所述无水乙醇的量为3.94g。36.权利要求27所述的水性组合物，其中所述组合物与氯化钠、右旋糖、磷酸盐缓冲盐
水、无菌注射用水或它们的组合混合以将所述组合物施用于所述哺乳动物。37.权利要求27所述的水性组合物，其中所述组合物在约4℃稳定约18个月。38.用于在有需要的受试者中治疗或预防运动诱发的肺出血的试剂盒，所述试剂盒包含组合物，所述组合物包含V型磷酸二酯酶抑制剂、葡甲胺和水。39.权利要求38所述的试剂盒，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂包括E
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4021，其为1
‑
[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
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亚甲二氧基苄基)
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氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物。40.权利要求38所述的试剂盒，其中所述组合物是灭菌的。41.权利要求38所述的试剂盒，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约0.1％w/w或w/v至约40％w/w或w/v的葡甲胺。42.权利要求38所述的试剂盒，其中所述组合物包含基于组合物总重量的约10％w/w或w/v至约60％w/w或w/v的醇。43.权利要求38所述的试剂盒，其中所述组合物包含E
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4021、葡甲胺、无水乙醇和注射用水，其中所述E
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4021为1
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[6
‑
氯
‑4‑
(3,4
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亚甲二氧基苄基)
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氨基喹唑啉
‑2‑
基]哌啶
‑4‑
甲酸钠倍半水合物，其剂量为50mg、100mg、150mg或200mg，所述葡甲胺的量为25mg，所述无水乙醇的量为3.94g。44.权利要求38所述的试剂盒，其进一步包含施用所述组合物的说明。45.权利要求38所述的试剂盒，其中所述组合物是单剂量可注射溶液。46.权利要求38所述的试剂盒，其中所述组合物是多剂量可注射溶液。47.权利要求38所述的试剂盒，其进一步包含装有氯化钠、右旋糖、磷酸盐缓冲盐水、无菌注射用水或它们的组合的容器以施用所述组合物。48.权利要求1所述的方法，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂作为单一疗法施用以预防运动诱发的肺出血。49.权利要求1所述的方法，其中所述葡甲胺延长了所述V型磷酸二酯酶抑制剂的作用持续时间。50.用于在哺乳动物中预防或治疗运动诱发的肺出血的水性组合物，所述水性组合物包含V型磷酸二酯酶抑制剂、水和有机碱或氨基糖。51.权利要求50所述的水性组合物，其中所述有机碱或氨基糖包括葡甲胺。52.权利要求50所述的水性组合物，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂的作用持续时间从将剂量施用于所述哺乳动物以在运动期间降低大于90mm Hg的肺血管压时起被延长高达96小时。53.权利要求50所述的水性组合物，其中在产生大于90mm Hg的肺血管压的运动事件期间，在向所述哺乳动物施用所述V型磷酸二酯酶抑制剂后约30分钟、45分钟、90分钟、4小时、24小时、48小时、72小时至约96小时，所述V型磷酸二酯酶抑制剂将肺动脉压降低至约90mm Hg或更低。54.用于在哺乳动物中预防或治疗肺血管压升高的水性组合物，所述水性组合物包含V型磷酸二酯酶抑制剂、水和有机碱或氨基糖。55.权利要求54所述的水性组合物，其中所述有机碱或氨基糖包括葡甲胺。56.权利要求54所述的水性组合物，其中有机碱或氨基糖包括葡甲胺、L
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精氨酸、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺或它们的组合。
57.权利要求54所述的水性组合物，其中所述V型磷酸二酯酶抑制剂的作用持续时间从将剂量施用于所述哺乳动物以在运动期间降低大于90mm Hg的肺血管压时起被延长高达96小时。58.权利要求54所述的水性组合物，其中在产生大于90mm Hg的肺血管压的运动事件期间，在向所述哺乳动物施用所述V型磷酸二酯酶抑制剂后约30分钟、45分钟、90分钟、4小时、24小时、...

【专利技术属性】
技术研发人员：R劳伦斯，KC汤普森，SK辛格，
申请(专利权)人：美国瑞根特有限公司，
类型：发明
国别省市：