一种治疗抑郁症的低剂量R-氯胺酮经鼻药物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种治疗抑郁症的低剂量R

【技术实现步骤摘要】
一种治疗抑郁症的低剂量R
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氯胺酮经鼻药物


[0001]本专利技术属于化学医药
，具体涉及一种治疗抑郁症的低剂量R
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氯胺酮经鼻药物。

技术介绍

[0002]氯胺酮，一种NMDA受体拮抗剂，其消旋体注射液剂型由Parvin Davis Lab于1963开发，并在1970年获得FDA批准用于麻醉剂。氯胺酮的消旋体注射液剂型是目前药用氯胺酮最为普遍的使用形式，国内亦有多家药企同品种产品获批上市。
[0003]BRISTOL MYERS CO于申请的专利GB1330878A中披露氯胺酮的左旋和右旋两种光学异构体化合物，以及它们的拆分方法。拆分出的S
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氯胺酮又称S
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ketamine、esketamine、艾司氯胺酮、艾氯胺酮，R
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氯胺酮又称R氯胺酮、R
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ketamine。
[0004]关于S
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氯胺酮，Janssen公司开发了适应症为难治性抑郁症的鼻喷制剂。该药物获得FDA两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment
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resistant depression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)。目前该药物已经获得美国FDA的上市审批，商品名SPRAVATO。根据SPRAVATO药物标签记载：1.每支SPRAVATO设备含2次鼻腔喷雾，共提供盐酸S
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氯胺酮28mg(以游离S
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>氯胺酮计)。2.SPRAVATO的单次治疗给药剂量为56mg或84mg，分别需要2或3支SPRAVATO设备支持。3.SPRAVATO给药时，需先取1支SPRAVATO设备向患者的两个鼻孔分别喷雾给予14mg S
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氯胺酮，间歇5min后，另取1支新的SPRAVATO设备向患者的两个鼻孔再次分别喷雾给予14mg S
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氯胺酮；视需要情况，再次间隔5min后，取第3支SPRAVATO设备重复前给药步骤，以满足84mg的给药剂量。4.SPRAVATO的处方组成为盐酸S
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氯胺酮、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠和注射用水，溶液pH为4.5，活性成分规格28mg/0.2mL。
[0005]SPRAVATO的橙皮书专利US8785500和US9592207披露了：1.经鼻给予氯胺酮可以治疗难治性的抑郁症，难治性抑郁症表现为使用两种以上的传统药物/治疗手段没有治疗效果，传统药物/治疗手段包括非典型抗精神病药物、苯二氮卓类药物、安非他酮、电休克疗法、拉莫三嗪、锂、单胺氧化酶抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5
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羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、丙戊酸、奈法唑酮、曲唑酮和普拉克索。并在说明书具体实施方式章节给出了难治性/顽固性抑郁症的多种判定标准。2.给药剂量为0.1～3mg/kg/天(US8785500)。或给药剂量0.13至0.53mg/kg/天(US9592207)。
[0006]Janssen公司围绕S
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ketamine的主要技术研究还涉及专利CN104519878 A、CN105073096 A、CN105073103A、CN106714789A、CN107208133A、CN107735081A、CN111297803A、US20200009081A1相关披露内容。CN104519878 A中披露了：治疗顽固性或难治性抑郁症的方法中，艾氯胺酮以约0.01mg/kg至约1.5mg/kg的范围内的量施用、以约0.01mg/kg至约0.75mg/kg的范围内的量施用、或以约0.05mg/kg至约0.5mg/kg的范围内的量施用。CN105073096 A和CN105073103 A中披露了：1.S
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盐酸氯胺酮鼻喷剂中，S
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盐酸氯胺酮以100mg/mL当量至200mg/mL当量、125mg/mL当量至150mg/mL、或126mg/mL至162mg/mL范
围内的浓度存在；溶液pH调节至3.5至6.5、或4.5至5.5。2.S
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盐酸氯胺酮鼻喷剂制剂处方，以约161.4mg/mL量存在的S
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盐酸氯胺酮、以约1.5mg/mL量存在的一水合柠檬酸、以约0.12mg/mL量存在的依地酸二钠、以足以将所述药物组合物的pH调节至约4.5的pH的量存在的氢氧化钠、和水。CN106714789A和CN107208133A中披露了相关特定基因型的抑郁症治疗方案。CN107735081A、CN111297803A和US20200009081A1研究了S
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盐酸氯胺酮鼻喷制剂的给药剂量以及相关给药治疗方案。
[0007]关于R
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氯胺酮，中国江苏恒瑞公司也正在进行抑郁症的鼻喷制剂开发。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台披露的CTR20191785号Ⅰ期临床试验，恒瑞R
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氯胺酮鼻喷剂的活性成分为盐酸(R)
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氯胺酮。
[0008]CHIBA UNIVERSITY的WO2015037248号专利进行了R
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氯胺酮注射剂与S
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氯胺酮注射剂就抑郁症潜在治疗潜力的小鼠动物实验比较研究，揭示了R
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氯胺酮注射剂较之于S
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氯胺酮注射剂药效近似，但R
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氯胺酮注射剂不破坏小鼠脉冲抑制，具有潜在的更低副作用优势，伴随着潜在用药的低依赖性特点。
[0009]结合以上技术背景介绍，目前氯胺酮异构体关于抑郁症的治疗药物有两种截然不同的技术方向。这主要缘由于目前抑郁症的发病原理以及氯胺酮对抑郁症治疗作用机理并未完全阐述清楚。
[0010]开发S
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氯胺酮异构体的Janssen公司认为，氯胺酮对于抑郁症的治疗作用主要得益于其对于NMDA受体的拮抗作用，而相较之于R
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氯胺酮异构体，S
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氯胺酮异构体对NMDA受体具有更强的效能和亲和力，故此有更强的抑郁症治疗作用效果(参见CN104519878A)，更强的作用效果潜在地允许更低的剂量。基于此，Janssen公司开发了以S
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氯胺酮异构体为活性成分的鼻喷制剂。
[0011]业界普遍认同S
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氯胺酮较之于R
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氯胺酮对于NMDA受体具有更强的亲和力作用的观点，但是对于NMDA受体与抑郁症治疗的作用机理，包括CHIBA UNIVERSITY在内的部分学者对于Janssen公司的观点持有不同声音。神经科学家Mark Rasenick的团队实施了一项人工培养的小鼠神经胶质细胞中进行的抗抑郁药物试验，结果显示其它能阻断NMDA受体的药物未展现出氯胺酮的类似作用效果，无抑郁症治疗潜力；且研究者试验的所有抑郁症治疗药物都导致了神本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.R
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氯胺酮或其盐在制备治疗抑郁症的经鼻药物中的应用，所述经鼻药物相比于经鼻给药的S
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氯胺酮抑郁症治疗药物具有更低的给药剂量和/或活性成分含量，尤其是以相较之于S
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氯胺酮抑郁症治疗药物具有半量的给药剂量和/或活性成分含量，经鼻药物的制剂形式优选为滴鼻剂或鼻喷剂，R
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氯胺酮的盐的形式优选为盐酸盐。2.R
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氯胺酮或其盐在制备治疗抑郁症的经鼻药物中的应用，所述经鼻药物单次治疗时，给予14～56mg的R
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氯胺酮，可选给予14～42mg，优选给予25～45mg或28～42mg的R
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氯胺酮，更优选给予20～25mg、25～30mg、30～35mg、35～40mg、40～45mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、42mg或45mg的R
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氯胺酮，经鼻药物的制剂形式优选为滴鼻剂或鼻喷剂，R
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氯胺酮的盐的形式优选为盐酸盐。3.根据权利要求2所述的应用，所述经鼻药物每次治疗时，将所需全部治疗剂单次给予患者的任意一个鼻孔。4.根据权利要求3所述的应用，所述经鼻药物包含R
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氯胺酮鼻喷剂，所述R
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氯胺酮鼻喷剂每揿释放14～56mg、14～42mg、25～45mg、28～42mg、20～25mg、25～30mg、30～35mg、35～40mg、40～45mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、42mg或45mg的R
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氯胺酮。5.根据权利要求2所述的应用，所述经鼻药物每次治疗时，将所需全部治疗剂分两次分别给予患者的任意鼻孔。6.根据权利要求5所述的应用，所述经鼻药物包含R
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氯胺酮鼻喷剂，所述R
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氯胺酮鼻喷剂每揿释放7～28mg、7～21mg、12.5～22.5mg、14～21mg、10～12.5mg、12.5～15mg、15～17.5mg、17.5～20mg、20～22.5mg、10mg、12.5mg、14mg、15mg、17.5mg、20mg或22.5mg的R
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氯胺酮。7.根据权利要求4或6所述的应用，所述R
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氯胺酮鼻喷剂为单剂量制剂，每支R
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氯胺酮鼻喷剂含有单次治疗所需的治疗剂；或者所述R
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氯胺酮鼻喷剂为多剂量制剂，每支R
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氯胺酮鼻喷剂含有多次治疗所需的治疗剂。8.R
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氯胺酮或其盐在制备治疗抑郁症的经鼻药物中的应用，所述经鼻药物施以患者的用量为0.005～1.5mg/kg、0.005～0.75mg/k...

【专利技术属性】
技术研发人员：王万，石新玥，张宾，王震宇，侯曙光，
申请(专利权)人：四川普锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：