一种R8-dGR修饰的脂质纳米粒及其用途制造技术

本发明专利技术提供了R8‑dGR修饰的用于核酸类药物递送的脂质纳米粒，以及使用微流控法和后插法制备该纳米粒的方法。经R8‑dGR修饰的脂质纳米粒的粒径分布良好，对核酸类药物的包封率高，稳定性良好，具有高效的细胞转染效果和较高的安全性。此外，R8‑dGR修饰的脂质纳米粒能高效的穿透肺部上皮细胞黏液层，并特异性识别肺纤维化病变的肺泡上皮细胞高表达的整合素αv受体，介导核酸药物递送进入肺泡上皮细胞，从而增强核酸药物的基因治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种r8-dgr修饰的脂质纳米粒及其用途。

技术介绍

1、常见的肺部罕见病包括囊性纤维化、特发性肺纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、原发性纤毛运动障碍、淋巴管肌瘤病等，这些疾病多为慢性或持续性的肺部症状，严重影响患者的生活质量。肺部罕见病的共同点为小分子化药难以治疗，现有的治疗指南和专家共识也大多为对症疗法，因此针对这些肺部疾病的治疗具有极大的未被满足的临床需求。同时，由于大多数肺部罕见病是由基因突变导致的，以核酸药物递送为基础的基因治疗即成为了最有潜力的对因治疗方案。其中脂质纳米粒(lipid nanoparticles,lnp)由于生物相容性良好，制备方法相对简便，对核酸药物的包封率高，成为了近年来快速发展且较为成熟的核酸药物载体系统。用于核酸药物递送的lnp通常包括可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质，目前基于这四种脂质材料处方的核酸药物递送lnp体系已有三款获批上市，包括用于淀粉样多发性神经病变的sirna药物onpattro，以及两款mrna新冠疫苗comirnaty和spikevax，此外也有更多的ln本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种R8-dGR修饰的脂质纳米粒，其中，所述R8-dGR修饰的脂质纳米粒包括脂质复合物以及包封在脂质复合物中的核酸药物。

2.根据权利要求1所述的R8-dGR修饰的脂质纳米粒，所述脂质复合物包括可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质、R8-dGR修饰的聚乙二醇脂质的一种或多种，优选地，所述脂质复合物由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质、R8-dGR修饰的聚乙二醇脂质组成。

3.根据权利要求2所述的R8-dGR修饰的脂质纳米粒，其中，所述脂质复合物由以下组分组成：

4.根据权利要求2或3所述的R8-dGR修饰的脂质纳米粒，其中，所述可电离...

【技术特征摘要】

1.一种r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述r8-dgr修饰的脂质纳米粒包括脂质复合物以及包封在脂质复合物中的核酸药物。

2.根据权利要求1所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，所述脂质复合物包括可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质、r8-dgr修饰的聚乙二醇脂质的一种或多种，优选地，所述脂质复合物由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质、r8-dgr修饰的聚乙二醇脂质组成。

3.根据权利要求2所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述脂质复合物由以下组分组成：

4.根据权利要求2或3所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述可电离脂质包括dlin-mc3-dma、sm-102、5a2-sc8、c12-200中的至少一种；优选地，所述可电离脂质为sm-102；

5.根据权利要求2-4任一项所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述r8-dgr修饰的聚乙二醇脂质主要由含马来酰亚胺末端的聚乙二醇脂质和含有半胱氨酸末端的r8-dgr制备得到。

6.根据权利要求5所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述含马来酰亚胺末端的聚乙二醇脂质包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(dspe-peg-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(dppe-peg-mal)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(dmpe-peg-mal)、二油酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(dope-peg-mal)中的至少一种，peg分子量为1000-5000；

7.根据权利要求2-6任一项所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述r8-dgr修饰的聚乙二醇脂质为dspe-peg2000-r8-dgr。

8.根据权利要求2-7任一项所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述核酸药物包括mrna药物、sirna药物、mirna药物、反义核酸药物、适配体药物和dna药物中的至少一种；

9.根据权利要求2-8任一项所述r8-dgr修饰的脂质纳米粒，其中，所述核酸药物与所述脂质复合物的质量比为1:10-1:40，优选为1:20-1:30。

10.一种如权利要求1-9任一项所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：取可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇、聚乙二醇脂质、r8-dgr修饰的聚乙二醇脂质，溶解于无水乙醇作为乙醇相，另取核酸药物溶解于柠檬酸缓冲液作为水相，混合所述水相和所述乙醇相制备脂质纳米粒，接收液为脂质纳米粒中间品；使用磷酸盐缓冲液稀释后；透析除去乙醇，过滤即得r8-dgr修饰的包载核酸药物的脂质纳米粒体系。

11.如权利要求10所述r8-dgr修饰的脂质纳米粒的的制备方法，其中，所述柠檬酸缓冲液浓度为10-100mm，ph值为3-5；优选为50mm，ph＝4。

12.如权利要求10或11所述r8-dgr修饰的脂质纳米粒的的制备方法，其中，混合所述水相和所述乙醇相制备脂质纳米粒过程中，所述水相和乙醇相的流速比为(2-5):1，总流速为2-20ml/min；优选为4-8ml/min。

13.一种如权利要求1-9任一项所述的r8-dgr修饰的脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚圆，王震宇，冯博，张利，舒宏，杜书文，
申请(专利权)人：四川普锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：