用于监测心脏标记分子的可植入性生物传感器装置制造方法及图纸

本文公开了适于测定患者的心脏标记水平，以帮助诊断、确定心血管疾病的严重性和处理该疾病的可植入生物传感器系统。该生物传感器包括具有生物识别元件的纳米线传感器元件，该生物识别元件连接于特异性结合受测心脏标记的纳米线换能器。将各传感器元件与防止传感器元件与周围环境相互作用的保护部件相连。可在选择时间使保护部件失效，从而允许传感器元件开始传感活体内的信号。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及检测、测量和/或监测患者的生理分析物水平的传感器，具体涉及适用于植入以进行体内检测和/或监测一种或多种心脏标记的生物传感器。心脏病，包括心肌梗塞是人类死亡和活动性受损的主要原因，尤其是在西方世界。缺血性心脏病是心力衰竭的主要形式。心脏缺血的通常症状是胸痛，可能导致心脏病急性发作(急性心肌梗塞或AMI)和猝死。当血液在心脏中流动受限(缺血)时和/或当心肌的氧气供给受损(缺氧)并且不能满足心脏对氧气的需求时，发生心肌缺血症。缺血和缺氧可以是瞬时和可逆的，但也可导致心脏病急性发作。在心脏病急性发作期间，心脏组织受到损伤，心脏细胞变得能够透过，将其内容物的一部分释放到周围环境中，包括心脏酶和其它生化标记。患者血液中这些细胞标记如肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶-MB(CKMB)和肌钙蛋白(I和T)和肌红蛋白质量水平变得可以检测。采用这些标记和新形式治疗提高了心脏病急性发作的患者的存活率。这个因素加上预期寿命的提高导致充血性心力衰竭(CHF)的患病率增加。CHF引起显著的发病率和死亡率，对该疾病的卫生保健支出很大。该疾病需要更好的诊断和预后方法。近年来，B型钠尿肽(BNP)测定已用于诊断CHF，心室响应于心室扩张和压力超负荷分泌BNP会导致BNP的血浆浓度升高。已发现，BNP水平增加与左心室功能不良程度和CHF症状的严重性成正比，因此将监测循环BNP的水平用于监测治疗的有效性。BNP水平显著增加与入院之间的较长间隔相关。因此，BNP监测允许修改治疗方案，使它对个别患者的所需效果最大化。也在测定中测量BNP前体分子如当从BNP前体切割BNP时释放的N-末端BNP原(NT-BNP原)水平、称为“前BNP原”的108个氨基酸分子，以诊断CHF，尤其当患者的治疗包括用合成的BNP分子治疗时。当患者的CHF恶化(在患者体重增加几磅和/或水肿明显增加之前)，直到患者约见医生或要求住院，不能确诊将导致延误治疗。虽然现在可以采用体外诊断测定来测量BNP水平，但是这些评价是特指的时间评价，不能为临床医师提供对患者变化状态的完整记录。而且，将延误对患者的治疗所需的改变。体外测定的最新进展是将生物传感器用作测定的基材。生物传感器是因生物学相互作用而产生电信号的电子装置。生物传感器通常分为两组。催化传感器用酶、微生物或全细胞催化与靶物质的生物学相互作用。亲和力系统用抗体、受体、核酸或其它结合对部分与靶物质结合，靶物质一般是结合对的另一部分。可将生物传感器与血样一起使用，测定感兴趣分析物的存在，而无需一般为自动化免疫测定系统所需的样品制备和/或分离步骤。近年来，可植入电化学生物传感器成为分析和定量患者血液的化学组成的一种重要工具。例如，通常将葡萄糖传感器用于测量糖尿病患者的血糖水平。美国公布的申请号2002/0120186中描述了这种生物传感器，将其内容纳入本文作为参考。需要有可植入生物传感器，用于体内检测和监测心血管疾病，包括心力衰竭和心肌梗塞的诊断和治疗中的生物学相关标记。本专利技术提供了一种可植入传感器系统，用于检测和/或监测患者中所需分析物的存在和浓度。在本专利技术的一个实施方式中，该系统包括一种检测所需心脏标记或标记如BNP在心内循环系统或心脏组织中的水平的生化传感器，测量心脏标记水平和任选地储存数据的控制器和处理器，以及显示数据的外部用户界面系统。在一个实施方式中，该系统还包括如果所测定的心脏标记的水平超过预定的临界水平则引起患者警惕的电路。本专利技术的传感器系统可配置在心内导联或其它传递装置上，作为独立系统或掺入可植入医疗设备如起搏器、除颤器或心脏再同步治疗(CRT)系统中。当掺入可植入医疗设备时，也可将该传感器与该设备提供的治疗装置合作使用。在一些实施方式中，将该传感器系统配置在置于心脏右心房的冠状窦口的心内导联上。在本专利技术的一个实施方式中，传感器是纳米级装置。该传感器系统包括连接于纳米线的生物识别元件和能够测定纳米线相关性质的检测器。生物识别元件是结合对的一部分，所检测的心脏标记或分析物是结合对的另一部分。纳米线传感器优选包括上面形成了外表面的半导体纳米线，形成门电极，第一端与导体电接触形成源电极，第二端与导体接触形成漏电极。在本专利技术的一个方面，该传感器是场效应晶体管，它包含由绝缘材料、源电极、漏电极和布置在纳米线表面上连接的生物识别元件之间的半导体纳米线形成的基材。当生物识别元件及其特异性结合配偶体之间发生结合事件时，引起场效应晶体管电流-电压特征的可检测的改变。在一个实施方式中该传感器系统包括传感器的阵列。阵列中的一个或多个传感器与保护部件相连，保护部件能够防止相连接的传感器与周围环境相互作用。可在选择时间使保护部件失效，从而允许传感器开始与周围液体或组织相互作用的操作，如果在结合对另一部分存在时，生物识别元件可与它相互作用。在本专利技术的另一方面，保护部件由可氧化、生物相容、可生物吸收和在施加电势时可以溶解于溶液如血液中的导电材料形成。例如，可在顶上盖有导电材料如生物相容性金属或可电腐蚀的聚合物的基材的孔内形成传感器。在另一实施方式中，用在预定时间溶解的材料形成保护部件。在给定时间点，传感器阵列上一个或多个激活的传感器可用于检测当物质与传感器的生物识别元件结合时产生的可检测信号，以测定所需分析物的水平。然后处理数据，并与存储数据比较，以提供对生物或其它条件的更准确的说明。可采用另一处理方案获得测量结果，然后该测量结果可用于监测患者的情况，或修改治疗传递方式。在一个实施方式中，该传感器系统包括根据一种或多种待测心脏标记的水平提供治疗的治疗传递系统。该治疗传递系统可包括药物泵、对组织进行电刺激的电路或本领域已知的任何其它类型的治疗传递方式。附图说明图1是说明本专利技术传感器的一个实施方式的示意图。图2是说明生物识别元件和传感器如图1所示的传感器的一种连接方法的流程图。图3是说明本专利技术传感器系统的一个实施方式的示意图。图4是说明包括治疗传递系统的本专利技术传感器系统的一个实施方式的示意图。图5是可与本专利技术传感器系统一起使用的控制器的一个实施方式的系统框图。图6是说明本专利技术传感器的一个实施方式的示意图。图7是说明具有保护部件和多个单独的纳米线传感器元件的本专利技术传感器的一个实施方式的示意图。图8可实践的本专利技术方法的一个实施方式的流程图。本专利技术涉及用于连续体内监测分析物如心脏标记水平的可植入亲和生物传感器系统，作为独立系统或作为植入的或可植入医疗设备(″IMD″)，如起搏器、除颤器、CRT系统等的一部分。该生物传感器优选包括纳米线场效应晶体管基材，它连接有能够与感兴趣心脏标记结合的生物识别元件。本文所用的“纳米线”指细长的纳米级半导体，在沿其长度的任一点上，具有至少一个截面尺寸，在一些实施方式中，两个正交截面尺寸小于1,000纳米。在一些实施方式中，纳米线具有至少一个范围约0.5纳米-200纳米的截面尺寸。在一个实施方式中，纳米线指金属沉积在硅表面形成的重叠排线。这种纳米线的宽度最好约为1-4纳米和长度为10纳米或更长。用于本专利技术传感器系统的纳米线包括任何纳米线，包括碳纳米线、有机和无机的导电和半导电聚合物。在一些情况下，可采用其它各种纳米级尺寸的导电或半导电元件。美国公布的申请号2002/0117本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于测定分析物的存在或量的可植入传感器系统，该系统包括：ａ．包含与换能器的一部分或多个部分相连的生物识别元件的传感器元件，所述生物识别元件能够特异性结合一种物质，该物质的量与分析物的存在或量相关，其中，当该物质被结合时产生可检测信号；ｂ．与传感器元件相连的控制器，该控制器测量可检测信号并使测得的可检测信号的量与分析物的存在或量相关；和ｃ．位于邻近传感器元件的保护部件，该保护部件在可选择时间内将生物识别部件屏蔽于周围环境。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V曼达，TD贝内特，Z杨，
申请(专利权)人：麦德托尼克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]