一种泊马度胺的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种复发性及难治性多发性骨髓瘤治疗药物泊马度胺的制备方法。该方法具体包含以下步骤：(1)以3

【技术实现步骤摘要】
一种泊马度胺的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种复发性及难治性多发性骨髓瘤治疗药物泊马度胺的制备方法。

技术介绍

[0002]泊马度胺(Pomalidomide)是沙利度胺的类似物，化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，结构式由下式I所示，商品名为Pomalyst，是继沙利度胺、来那度胺后的第三个度胺类药物。泊马度胺由美国Celgene制药公司开发，作为新型免疫调节剂，其具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。2013年2月，获得美国FDA批准用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。
[0003][0004]现有技术中有关泊马度胺制备方法主要有如下几种：
[0005]方法一：
[0006]Warren，N.J.等(专利US5635517)及G.W.Muller et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1625-1630报道了泊马度胺是通过在50Psi下加氢、钯碳催化的条件下还原制得，反应式如下：
[0007][0008]由于中间体II在一般有机溶剂中溶解性差，该方法用到大量的二氧六环溶剂(1g中间体II需用200ml二氧六环)，且反应压强为50Psi的高压条件，对设备要求较高，收率较低。
[0009]方法二：唐枚等(唐枚，吴晗，张爱英，刘增路，毛振民，中国医药工业杂志，40(10)721-723；2009)报道了中间体II在铁粉/浓盐酸的作用下制得泊马度胺，反应式如下：
[0010][0011]该方法后处理需要用到大量的二氯甲烷进行萃取，所得I产物纯度不高，需要用柱色谱提纯，收率较低，增加了制备成本，且不适合工业化生产。
[0012]方法三：吴刚，岑均达，中国药物化学杂志，23(2)，108-130，2013
[0013]吴刚等在上述合成方法基础上做了改进，以甲酸铵为还原剂，在常温常压下用钯碳催化还原制得泊马度胺：
[0014][0015]该方法不易使中间体II氢化完全，收率较低，而且得到的泊马度胺外观不佳，为绿色固体(应为黄色固体)，纯度较低。
[0016]方法四：CN105348257A(申请日2014.08.20)
[0017]该专利公开另一种泊马度胺的制备方法，该方法以DMF为溶剂，进行使中间体II的氢化，具体路线如下：
[0018][0019]此制备方法对使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。
[0020]方法五：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
[0021]CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，经与L-谷氨酰胺反应后，再钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
[0022][0023]此方法路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。方法六：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
[0024]CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，经与L-异谷氨酰胺反应后，再钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
[0025][0026]此方法反应路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。
[0027]方法七：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
[0028]CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应后，然后与L-谷氨酸酯反应，再经盐酸水解、钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
[0029][0030]此方法路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。方法八：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
[0031]CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应后，然后与L-异谷氨酸酯反应，再经盐酸水解、钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
[0032][0033]此方法路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。方法九：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
[0034]CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐为起始原料，与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐环合后，即得泊马度胺：
[0035][0036]该方法通过一步反应制备得泊马度胺，虽然制备路线较短，但是由于两个原料均有活性基团“氨基”，造成副反应较多，产品需要经多次纯化，才能得到合格的产品。
[0037]方法十：WO2012177678A2(申请日2012.06.20)
[0038]CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与L-谷氨酸反应，再在乙酸酐的作用下成环，经尿素(urea)氨化、氢化还原即得产品。
[0039][0040]本方法反应路线较长，且使用了氢化还原方法，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。
[0041]上述现有合成路线具有以下缺点：
[0042]1、部分还原剂用到价格昂贵的钯碳，对人员防护和设备要求较高，增加生产成本和操作难度。
硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐进行偶联的方法，避免了3-硝基邻苯二甲酸成酸酐后在与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐对接的方法，反应步骤短。其次，利用偶联剂缩短了的反应时间，提高了转化率，得到的产品纯度和收率均较高的中间体II，纯度达到98.5％以上，符合下一步投料要求，高于原研文献值。
[0060]上述步骤一中，所使用的偶联剂为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、N，N
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羰基二咪唑(CDI)、N，N
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二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N
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，N
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四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N
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，N
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四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、乙酸酐、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等中的一种或多种。
[0061]上述步骤一中所使用的3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐的摩尔比为1.0eq∶(0.8～4.0eq)，优选1.0eq∶(1.0～1.5eq)。3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂的摩尔比为1.0eq∶(0.2～10.0eq)，优选1.0eq∶(2.0～2.2eq)。
[0062]上述步骤一中所使用的溶剂为正己烷、环己烷、二氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备泊马度胺的方法，其特征在于，所述制备步骤为：步骤一：3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂分散于溶剂中，室温搅拌10min～1h，体系澄清后，向其中加入α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，室温至回流温度下反应1～10h后，室温下，抽滤，浓缩溶剂加入1/4～2倍反应溶剂体积的水或直接加入1/4～2倍反应溶剂体积的水，冰浴搅拌析晶1～3h后，抽滤，水洗即得3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(中间体II)。步骤二：方法1：中间体II、还原剂分散于溶剂中，冰浴下滴加三氟化硼络合物溶液，室温反应1～10h后，淬灭、抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。方法2：中间体II、水合肼以及催化剂分散于溶剂中，室温反应1～10h后，加入1/3至1倍体积的良性试剂，抽滤、洗涤，向滤液中加入反向溶剂，搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。步骤三：将上述制备的泊马度胺进行精制，所述的精制体系可选良性溶剂/水体系，以悬浮物或澄清溶液形式进行精制，得到泊马度胺晶型A精制品。2.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤一中所使用的偶联剂为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、N，N
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羰基二咪唑(CDI)、N，N
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二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N
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四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N
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四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、乙酸酐、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤一中所使用的3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐的摩尔比为1.0eq∶(0.8～4.0eq)，优选1.0eq∶(1.0～1.5eq)。3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂的摩尔比为1.0eq∶(0.2～10.0eq)，优选1.0eq∶(2.0～2.2eq)。4.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤一所使用的溶剂为正己烷、环己烷、二氯甲烷、...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴云登，冯明声，姚晓敏，曹于平，
申请(专利权)人：南京海辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：