一种比拉斯汀中间体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体化合物及其制备方法。本发明专利技术以(E)

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀中间体化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种比拉斯汀中间体化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]比拉斯汀(bilastine)，化学名为4
‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑2‑
苯并咪唑基]‑1‑
哌啶 基]‑
乙基]‑
α,α
‑
二甲基苯乙酸，CAS号202189
‑
78
‑
4，是西班牙FAES制药公司开发的一种 口服第2代非镇静组胺H1受体拮抗药，2012年8月被欧盟批准用于治疗过敏性鼻炎和荨 麻疹。本品选择性作用于外周组胺受体，对其他组胺受体无影响，无心脏毒性，口服给药 吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度。
[0003]其化学结构式为：
[0004][0005]对于比拉斯汀的合成目前最常用的方法是先经过多步反应合成关键中间体 4
‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑2‑
苯并咪唑基]‑1‑
哌啶基]‑
乙基]‑
α,α
‑
二甲基苯乙酸酯，该酯 水解生成比拉斯汀。
[0006]中国专利CN104326909A及文献比拉斯汀重要中间体的合成,《中国医药工业杂志》, 2015,46(7):677
‑
679以α,α
‑
二甲基苯乙酸酯为起始物料，先经傅
‑
克酰基化和还原反应制得 α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
溴乙基)苯乙酸甲酯，依次与2
‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑和2
‑
氯乙基乙醚发 生亲核取代反应后得4
‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑2‑
苯并咪唑基]‑1‑
哌啶基]‑
乙基]‑
α,α
‑ꢀ
二甲基苯乙酸甲酯，水解得比拉斯汀。
[0007]反应路线如下：
[0008][0009]另外，以上路线中以2
‑
(4
‑
哌啶基)苯并咪唑为原料，分子结构中含有两个易于被取代 的氢，对选择性要求较高，反应条件苛刻，且容易产生副产物。
[0010]中国专利CN102675101A以α,α
‑
二甲基苯乙酸酯为原料，经傅
‑
克酰基化和还原反应制 得α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
卤乙基)苯乙酸酯，再与1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑经 取代得中间体4
‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑2‑
苯并咪唑基]‑1‑
哌啶基]‑
乙基]‑
α,α
‑
二甲基 苯乙酸甲酯、水解制得目标产品。
[0011]反应路线如下：
[0012][0013]但该法采用Wolff
‑
Kishner
‑
黄鸣龙法还原羰基，其反应条件需高温、毒性较大；且1
‑
(2
‑ꢀ
乙氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑的合成需要经过上保护基、取代、脱保护基等反应， 步骤繁琐、不适合工业化生产。
[0014]文献Synth.Commun.,2011,41(9):1394
‑
1402、J.Org.Chem.,1988,53(6):1170
‑
1176及 比拉斯汀关键中间体的合成,《河北化工》,2013,36(3):14
‑
15以α,α
‑
二甲基
‑4‑
溴苯乙酸甲 酯为原料，通过Stille偶联反应，再经水合、上保护基、烷基化、脱保护基和酯水解等反应 制得比拉斯汀。但该方法使用了对环境不友好的有机锡、硼烷二甲硫醚络合物，后处理成 本高。
[0015]反应路线如下：
[0016][0017]专利WO2009102155(CN101952273A)以4
‑
溴苯乙醇为原料经钯催化偶联、磺酰化，再 与1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑经取代、水解等反应制得目标产品。但是 该方法中，关键中间体2
‑
(4
‑
羟乙基苯基)
‑2‑
甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1
‑
甲氧 基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷 和氟化锌存在下反应制得。
[0018]反应路线如下：
[0019][0020]该反应主要有三个缺点：
①
原料1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯及催化剂 双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；
②
该反应 需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；
③
反应完成后剩余的钯 和磷都会对环境造成严重污染。
[0021]中国专利CN110903278A以哌啶
‑4‑
羧酸为起始物料，经α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
溴乙基)苯乙 酸甲酯取代后，与邻苯二胺环化制得α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
(4
‑
(1H
‑2‑
苯并[d]咪唑基)哌啶
‑1‑
基) 乙基)苯乙酸甲酯，然后与氯乙基乙醚发生N
‑
烷基化反应、水解反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种比拉斯汀中间体化合物，其特征在于，其结构如式I
‑
2所示：2.一种权利要求1所述的比拉斯汀中间体化合物I
‑
2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：惰性气体保护，室温条件下，将化合物
Ⅰ‑
1、化合物SM
‑
1、碱、催化剂加入反应溶剂A中，控温搅拌反应，监测反应结束后，反应液降至室温，向反应液中加入碱及纯化水，加入化合物SM
‑
2，控温至反应结束后，反应经后处理得中间体I
‑
2相反应液中加入经后处理制得化合物I
‑
2，合成路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的一种；所述的碱选自KOAc、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物I
‑
1与化合物SM
‑
1、化合物SM
‑
2、碱、催化剂的投料摩尔比为1：1.0～1.5：1.5～2.5：1.3～2.2：0.03～0.08。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂A选自二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或其组合；所述的反应温度为80℃～110℃。6.权利要求1所述的比拉斯汀中间体化合物用于制备比拉斯汀重要中间体4
‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，刘加成，刘统，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：