阿帕鲁胺的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及四种阿帕鲁胺的新晶型及制备方法，本发明专利技术公开的新晶型稳定性好，纯度高，有利于制剂过程。本发明专利技术易操作、绿色环保、收率高、成本低，更利于商业化生产。生产。生产。

【技术实现步骤摘要】
阿帕鲁胺的新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及阿帕鲁胺的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿帕鲁胺(Apalutamide)的化学名为4
‑
[7
‑
[6
‑
氰基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]‑8‑
氧代
‑6‑
硫代
‑
5,7
‑
二氮杂螺[3,4]辛
‑5‑
基]‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰，分子式为C
21
H
15
F4N5O2S，分子量为477.4347128，其结构式如下：
[0003][0004]在全球范围内，前列腺癌是导致男性死亡的第二大主要病因，仅次于肺癌。前列腺癌常由男性激素(包括睾酮，即雄激素)过量引发，因此，该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法(ADT)达到这一目的。
[0005]目前，抗前列腺癌(CRPC)市场由强生的新一代口服抗雄性激素药物阿比特龙和安斯泰来/辉瑞的恩扎鲁胺主导，不过这两个产品都是先获批用于转移性CRPC。在2018年2月之前，美国FDA没有批准任何药物治疗非转移性CRPC。
[0006]阿帕鲁胺是第二代因非甾体雄激素受体(AR)抑制剂，由美国加利福尼亚大学首先研制，2009年授权美国Aragon公司独家开发，2013年8月强生收购了Aragon，由其子公司杨森制药负责研制、新药上市报批、生产及销售。虽然阿比特龙和恩扎鲁胺都在积极拓展市场份额，并试图抢占非转移性CRPC市场，但是却被阿帕鲁胺占了先机。2018年2月14日，阿帕鲁胺获得美国FDA批准用于非转移性CRPC，成为全球首个治疗nmCRPC的药物，也是首个凭借无转移生存期的临床终点获批上市的抗肿瘤新药，商品名为Erleada。
[0007]机械化学，又称为机械力化学，是通过机械外力进行的固态反应。机械力包括粉碎细磨过程中的研磨和冲击作用力，也包括一般的摩擦力、压力及液体和气体冲击所产生的作用力。机械化学法的特点：具有溶剂用量少(或者无溶剂)、产率高、选择性好、省时节能、条件温和等优点。因其符合现代绿色化学标准或将逐步取代传统合成法，近年来，已逐步应用在药物共晶/盐的筛选，也可用于活性药物分子的合成和金属药物的合成等领域。
[0008]目前关于阿帕鲁胺晶型专利共有9篇，包含35种多晶型，其中原研厂家阿拉贡(Aragon)专利CN201380041652.3报到了阿帕鲁胺A～J晶共10种多晶型，其中包含了5种溶剂合物；苏州晶云CN201610076073.8专利报道了阿帕鲁胺I晶和II晶；Watson Laboratories Inc.的专利PCT/US2017/066021报道了晶型T1～T17晶共17种多晶型。MylanLaboratories Limited的专利PCT/IN2018/050881报道了M1～M6晶共6种多晶型。
[0009]众所周知，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制
剂方面表现得尤为明显。因此，仍需要开发新的阿帕鲁胺固态形式来满足制剂要求，尤其是用作抗前列腺癌作用的药物，从而在制药及用药阶段取得良好效果。
[0010]发内明容
[0011]本专利技术涉及四种阿帕鲁胺晶型，其结构式如下所示：
[0012][0013]本专利技术提供的阿帕鲁胺的新晶型Q1，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示粉末X
‑
射线衍射在4.68
±
0.2
°
、7.15
±
0.2
°
、12.15
±
0.2
°
、13.93
±
0.2
°
、16.11
±
0.2
°
和16.75
±
0.2
°
有特征峰。
[0014]所述的阿帕鲁胺新晶型Q1，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角为4.68
±
0.2
°
、7.15
±
0.2
°
、8.38
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、10.76
±
0.2
°
、12.15
±
0.2
°
、13.93
±
0.2
°
、16.11
±
0.2
°
、16.75
±
0.2
°
、17.83
±
0.2
°
、18.56
±
0.2
°
、20.17
±
0.2
°
、23.71
±
0.2
°
和26.57
±
0.2
°
有特征峰。
[0015]所述阿帕鲁胺新晶型Q1，其PXRD图谱的峰位和峰强如表1所示：
[0016]表1
[0017][0018]所述阿帕鲁胺新晶型Q1，其特征在于，具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0019]所述的阿帕鲁胺新晶型Q1，其红外光谱(IR)在波数在3301、3072、2967、1769、1651、1620、1566、1504、1464、1433、1410、1327和1310cm
‑1处有特征峰。
[0020]所述的阿帕鲁胺新晶型Q1的差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度为117.5℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至191.3℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至279.8℃时，出现熔融分解峰。
[0021]所述阿帕鲁胺新晶型Q1的热重(TGA)分析在加热至110
‑
140℃时，产生失重峰，失重约2.1％。
[0022]本专利技术提供的阿帕鲁胺的新晶型Q2，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示粉末X
‑
射线衍射在4.76
±
0.2
°
、7.21
±
0.2
°
、8.75
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、16.31
±
0.2
°
和20.91
±
0.2
°
有特征峰。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿帕鲁胺的新晶型Q1，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示粉末X
‑
射线衍射在4.68
±
0.2
°
、7.15
±
0.2
°
、12.15
±
0.2
°
、13.93
±
0.2
°
、16.11
±
0.2
°
和16.75
±
0.2
°
有特征峰；具体地，在4.68
±
0.2
°
、7.15
±
0.2
°
、8.38
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、10.76
±
0.2
°
、12.15
±
0.2
°
、13.93
±
0.2
°
、16.11
±
0.2
°
、16.75
±
0.2
°
、17.83
±
0.2
°
、18.56
±
0.2
°
、20.17
±
0.2
°
、23.71
±
0.2
°
和26.57
±
0.2
°
有特征峰；更具体地，其具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。2.如权利要求1所述的新晶型Q1，其特征在于，红外光谱(IR)在波数为3301、3072、2967、1769、1651、1620、1566、1504、1464、1433、1410、1327和1310cm
‑1处有特征峰；或者其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度为117.5℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至191.3℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至279.8℃时，出现熔融分解峰；优选地，其热重(TGA)分析在加热至110
‑
140℃时，产生失重峰，失重约2.1％。3.一种阿帕鲁胺的新晶型Q2，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示粉末X
‑
射线衍射在4.76
±
0.2
°
、7.21
±
0.2
°
、8.75
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、16.31
±
0.2
°
和20.91
±
0.2
°
有特征峰；具体地，在4.76
±
0.2
°
、7.21
±
0.2
°
、8.75
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、10.80
±
0.2
°
、12.17
±
0.2
°
、12.87
±
0.2
°
、14.14
±
0.2
°
、16.31
±
0.2
°
、20.91
±
0.2
°
、23.70
±
0.2
°
和27.63
±
0.2
°
有特征峰；更具体地，其具有如图4所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。4.如权利要求3所述的新晶型Q2，其特征在于，红外光谱(IR)在波数为3299、3072、3010、2969、1769、1706、1648、1620、1565、1503、1464、1433、1410和1311cm
‑1处有特征峰；或者其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度为64.0℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至191.6℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至284.3℃时，出现熔融分解峰；优选地，其热重(TGA)分析在加热至60
‑
110℃时，产生失重峰，失重约3.5％。5.一种阿帕鲁胺的新晶型Q3，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示粉末X
‑
射线衍射在4.75
±
0.2
°
、6.92
±
0.2
°
、7.18
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、10.71
±
0.2
°
、14.15
±
0.2
°
和16.04
±
0.2
°
有特征峰；具体地，在4.75
±
0.2
°
、6.92
±
0.2
°
、7.18
...

【专利技术属性】
技术研发人员：付强，高永宏，齐宪亮，姜辰，戚云鹤，范传文，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：