一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术公开的氟喹诺酮类化合物抗菌谱广，有非常好的抑制或杀菌活性，因此具有较好的应用前景。具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]喹诺酮是一类具有吡啶酮酸并联苯或吡啶等芳香环结构骨架的化合物。喹诺酮类抗生素含有4
‑
喹诺酮双环核心结构，第一个喹诺酮类抗生素通常被认为是萘啶酸，是合成抗疟疾化合物氯喹时意外发现的副产物。1962年，Lescher发现萘啶酸对各种革兰氏阴性杆菌具有中等活性。上世纪70
‑
80年代，氟喹诺酮类药物的发现推动了喹诺酮类药物的快速发展，并使其表现出比第一代喹诺酮类药物更宽的活性谱和更好的药代动力学。氟喹诺酮类药物，如环丙沙星和氧氟沙星，不仅对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有作用，而且还可以抑制结核杆菌。氟喹诺酮类抗菌素经过50多年的发展，已经己成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，随着这类药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，己成为世界范围的棘手问题。甚至出现了抗生素限制使用(限抗)的问题。因此，开发更具特点的优秀氟喹诺酮类抗菌药势在必行。
[0003]德拉沙星(Delafloxacin)是由日本Wakunaga制药公司和美国Melinta生物公司共同研究开发的最新一代广谱氟喹诺酮抗菌药物，于2017年被FDA批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(Expert Opinion on Investigational Drugs,2015,24,433
‑
442；Infection and Drug Resistance,2018,11,479
‑
488.)。德拉沙星化学名称为1
‑
(6
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(3
‑
羟基
‑1‑
氮杂环丁基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，德拉沙星的化学结构与其他大多数氟喹诺酮类药物不同，主要体现在以下3点：1)它在C
‑
7位缺乏强碱性基团，使其呈弱酸性，可以增强在弱酸性环境中的抗菌活性；2)C
‑
8位的氯(与C
‑
6位的氟一致)会对芳环产生强烈的吸电子效应，有助于提高分子的稳定性；3)在N
‑
1位上存在一个6
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟
‑2‑
吡啶基取代，与其他氟喹诺酮类相比，可以形成更大的分子表面(Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials,2016,15,34.)。临床研究显示德拉沙星相比于其他喹诺酮类药物，德拉沙星的抗菌谱更广，抗菌效果更佳，尤其对革兰氏阳性菌抗菌性的增大，使其在未来抗菌药市场具有很强的竞争性，可以用于治疗多种疾病。

技术实现思路

[0004]本专利技术就是在此背景下，对氟喹喏酮药物德拉沙星的结构进行改造，提供了一系列未报道的抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用较低的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用，该喹诺酮类化合物在抗菌活性测试中显现良好的结果。
[0005]为实现上述目的，所采取的技术方案：一种如式(I)所示的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物：
[0006][0007]其中，R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；R5为C1
‑
C4烷氧基、卤代C1
‑
C4烷氧基、NR
b
R
c
或多元杂环基。
[0008]优选地，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NR
b
R
c
或多元杂环基。
[0009]优选地，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NH(CH3)、NH(CH2CH2CH3)、NH(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、或多元杂环基。
[0010]优选地，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为为
[0011]优选地，所述氟喹诺酮类化合物选自：
[0012]化合物1
[0013][0014]1‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(环丙基(甲基)氨基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，
[0015]化合物2
[0016][0017]1‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(环丁基(甲基)氨基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，
[0018]化合物3
[0019][0020]1‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
吡咯烷基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，
[0021]化合物4
[0022][0023]1‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，
[0024]化合物5
[0025][0026]1‑
(6
‑
甲基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物：其中，R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；R5为C1
‑
C4烷氧基、卤代C1
‑
C4烷氧基、NR
b
R
c
或多元杂环基。2.根据权利要求1所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NR
b
R
c
或多元杂环基。3.根据权利要求1或2所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NH(CH3)、NH(CH2CH2CH3)、NH(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、或多元杂环基。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为为5.根据权利要求1
‑
3任一所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物选自：化合物1
1
‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(环丙基(甲基)氨基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物21
‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(环丁基(甲基)氨基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物31
‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
吡咯烷基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物41
‑
(2
‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物51
‑
(6
‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
环丁胺基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物6
1
‑
(6
‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物71
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(环戊基(甲基)氨基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物81
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
环戊基氨基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物91
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(环己基(甲基)氨基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物10
1
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物111
‑
(3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物121
‑
(3
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物131
‑
(3
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物141
‑
(4
‑
氟
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
哌嗪基
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，
化合物151
‑
(4
‑
氟
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物161
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，化合物171
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶金星，孙茂林，梁超茗，李涛，程瑞华，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：