杂芳环类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体。该杂芳环类化合物具有c

【技术实现步骤摘要】
杂芳环类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种杂芳环类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导、细胞周期调控和诱导细胞凋亡、血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(Tyrosine Kinases Receptors,RTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，RTKs成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。
[0003]c
‑
Met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c
‑
M et受体酪氨酸激酶的突变。c
‑
Met
‑
HGF/SF信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c
‑
Met
‑
HGF/SF信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c
‑
M et可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。
[0004]AXL是TAM(TYRO3、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。该激酶家族最初被鉴定为来自于患有慢性粒细胞白血病或慢性骨髓增殖性疾病的患者的细胞中表达的转化基因。AXL的激活，通过其同源蛋白配体生长停止特异性蛋白6(Gas6)的结合，通过其细胞外结构域的同型二聚化或经白介素(IL)
‑
15受体或HER2的串扰来进行。AXL信号传导刺激细胞应答，包括PI3K
‑
Akt、细胞外信号调节的激酶(ERK)和P38有丝分裂原激活的蛋白激酶级联的激活，NF
‑
κΒ途径，和信号转导子和转录活化子(STAT)信号传导。AXL信号传导的人量生物学结果，包括侵入、迁移、存活信号传导、血管发生、对化疗和靶向药物的抗性、细胞转化和增殖。此外，AXL过表达是导致患者对肿瘤化疗药物或靶向药物产生耐药性的重要原因之一。
[0005]由于c
‑
Met和AXL在激酶域的氨基酸序列相似度高(40％)，目前很多化合物包括已经上市的药物都是AXL和c
‑
Met的双重抑制剂。在癌症治疗过程中，肿瘤转移及耐药性是影响抗癌药物疗效的两大难点，也是导致癌症死亡率居高不下的主要原因。AXL表达上调与肿瘤转移的病理机制密切相关。诸多研究结果显示，抑制AXL激酶的活性可以有效的阻滞肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。因此，AXL激酶抑制剂有可能用于早期癌症患者，尤其是那些容易出现癌细胞转移的患者中，从而最大程度的发挥AXL激酶抑制剂的疗效。使用受体酪氨酸激酶抑制剂治疗患者时造成耐药的机制一般为靶向激酶的二次突变或其他受体酪氨酸激酶的代偿性上调。AXL激酶的超表达被认为是代偿性上调所产生耐药性的一个重要原因。当一个靶向药物出现耐药性之后将其同AXL激酶抑制剂联合使用会产生药效的协同效果，并且这种效果已经在细胞水平上和动物体内的多个肿瘤模型中得到了验证。除此之外，肿瘤细胞也可以通过上皮细胞
‑
间充质转化机制产生耐药性。在这个过程中，AXL激酶的超表达通
过上皮细胞
‑
间充质转化使肿瘤细胞产生对传统化疗药物如抗有丝分裂药物的耐药性。因此，将抗有丝分裂药物如docetaxel或Aurora激酶抑制同AXL抑制剂合用可以明显增强抑制肿瘤生长的效果，并且可以使耐药的肿瘤细胞重新获得对药物的敏感性。晚期癌症患者通常需要二线甚至三线用药来减少其对一线的抗肿瘤药物的耐药性，在这种情况下，AXL抑制剂可以通过和一线药物联用的方式来减缓患者的耐药性，从而达到抑制癌症进展的效果。近年来，AXL激酶作为新颖的癌症治疗靶点已经引起药物研发人员的广泛重视，AXL激酶小分子抑制剂已经成为研究热点。
[0006]因此开发一种对c
‑
Met激酶和AXL激酶两个靶点皆有作用的抗肿瘤药物是必要的。

技术实现思路

[0007]基于此，本专利技术提供一种杂芳环类衍生物，该杂芳环类衍生物具有c
‑
Met
‑
Axl双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体：
[0009][0010]R1选自：H或卤素；n选自：0、1、2、3或4；
[0011]W1、W2分别独立地选自：CH或N；
[0012]环A选自：吡啶基、苯基或吡唑基；
[0013]R2分别独立地选自：H、
‑
L
‑
NR
a
R
b
或
‑
L
‑
OR
a
，L选自：单键、或C1～C5亚烷基；
[0014]R
a
、R
b
分别独立地选自：H或C1～C6烷基，其中，所述C1～C6烷基是未取代的或被1、2个任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C5烷氧基和
‑
S(O)2C1～C5烷基；
[0015]或R
a
、R
b
与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基；
[0016]G选自：5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基；其中，所述5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基是未被取代的或被1、2、3、4、5个任选自S2组的取代基取代；S2组的取代基选自：卤素、C1～C5烷基、C3～C5环烷基、C1～C5烷氧基、氧代基、卤素取代或未取代的C6～C10芳环、C1～C3烷基取代或未取代的5～10元杂环烷基、羟基取代或未取代的5～10元杂环烷基以及
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
R
c
；R
c
选自卤素取代或未取代的C6～C10芳环；
[0017]且式(I)满足如下条件：
[0018]当为时，W1不为CH。
[0019]在其中一个实施例中，L选自：单键或C1～C2亚烷基。
[0020]在其中一个实施例中，R2为
‑
L
‑
NR
a
R
b
，L选自：单键或C1～C2亚烷基；R
a
为H，R
b
选自：C1～C4烷基，其中，所述C1～C3烷基是未取代的或被任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C2烷氧基和
‑
S(O)2C1～C2烷基。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体：R1选自：H或卤素；n选自：0、1、2、3或4；W1、W2分别独立地选自：CH或N；环A选自：吡啶基、苯基或吡唑基；R2分别独立地选自：H、
‑
L
‑
NR
a
R
b
或
‑
L
‑
OR
a
，L选自：单键、或C1～C5亚烷基；R
a
、R
b
分别独立地选自：H或C1～C6烷基，其中，所述C1～C6烷基是未取代的或被1、2个任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C5烷氧基和
‑
S(O)2C1～C5烷基；或R
a
、R
b
与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基；G选自：5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基；其中，所述5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基是未被取代的或被1、2、3、4、5个任选自S2组的取代基取代；S2组的取代基选自：卤素、C1～C5烷基、C3～C5环烷基、C1～C5烷氧基、氧代基、卤素取代或未取代的C6～C10芳环、C1～C3烷基取代或未取代的5～10元杂环烷基、羟基取代或未取代的5～10元杂环烷基以及
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
R
c
；R
c
选自卤素取代或未取代的C6～C10芳环；且式(I)满足如下条件：当为时，W1不为CH。2.根据权利要求1所述的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体，其特征在于，L选自：单键或C1～C2亚烷基。3.根据权利要求1所述的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体，其特征在于，R2为
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L
‑
NR
a
R
b
，L选自：单键或C1～C...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，黄桐堃，吴俊杰，蔡瀚，廖春书，马彬，周希杰，黄德贤，陈滨，刘以斐，王思明，邓联武，董俊军，陈轶，李玉川，
申请(专利权)人：北京北科华夏生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：