6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成制造技术

用于合成酪氨酸激酶抑制剂式(II)尼罗替尼和式(IV)伊马替尼的方法和有用中间体。描述了利用柯提斯重排生成尼罗替尼和伊马替尼的关键中间体、它们的合成方法以及它们在发散合成中的用途。成中的用途。成中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6
‑
甲基
‑
N1
‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)苯
‑
1,3
‑
二胺的合成


[0001]本专利技术涉及用于合成尼罗替尼(nilotinib)和伊马替尼(imatinib)的方法和有用中间体。更具体地，本专利技术涉及其中R1为H或氮保护基团的式Ia和式IIIa的化合物，以及它们在尼罗替尼和伊马替尼的合成中作为中间体的用途。
[0002]
技术介绍

[0003]伊马替尼(式IV)在化学上称为N
‑
(4
‑
甲基
‑3‑
((4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺。尼罗替尼(式II)在化学上称为N
‑
(4
‑
甲基
‑3‑
((4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺。它们是第一代和第二代Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶抑制剂。
[0004]以商品名销售的甲磺酸伊马替尼，用于费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓细胞性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)、某些类型的胃肠间质瘤(GIST)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、系统性肥大细胞增多症和骨髓增生异常综合征。呈一水合盐酸盐形式的尼罗替尼以商品名销售并且经批准用于治疗伊马替尼耐受的慢性髓细胞性白血病。尼罗替尼和伊马替尼共有核心结构(如图所示的分子左侧)，但具有反向酰胺连接性和不同的右侧结构。
[0005]WO03/066613描述了两种不同的伊马替尼合成策略。第一种策略使用在最后一步使用钯介导的布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)条件在两个中间体之间进行的CN键形成(方案1)。然而，这种策略并没有产生高收率的伊马替尼，并且在赫瓦尔德偶联步骤中观察到其它不需要的副产物，然后需要柱纯化。需要昂贵的配体来提高伊马替尼的收率。
[0006]方案1
[0007][0008]在第二种策略中，通过高级中间体N
‑
(3
‑
胍基
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺与3
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的缩合进行嘧啶环构建作为合成伊马替尼的最后一步(方案2)。这种嘧啶环化策略需要非常高的温度，这对于大规模合成伊马替尼来说很困难。
[0009]方案2
[0010][0011]这些缺点引起人们对合成式III以及式III与呈其相应的酸、酰氯或甲酯或乙酯形式的其它中间体之间后续形成酰胺键的策略(方案3)的关注。通常通过合成N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基苯基)
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺(硝基嘧啶中间体)，然后使用不同的条件和催化剂将
其还原而获得式III。这种方法导致两个困难的障碍，i)硝基嘧啶中间体的合成，和ii)硝基嘧啶中间体的还原。
[0012]方案3
[0013][0014]i)硝基嘧啶中间体的合成
[0015]US5521184描述了经由式III和适当的羧酸氯的酰胺偶联合成伊马替尼(方案4)。硝基嘧啶中间体以低收率获得，并且发现有无机杂质污染。使用钯碳还原该中间体得到式III(其等效于上面所示的式IIIa，其中R1为H)。该方法的主要缺点是在嘧啶环环化反应和后续不纯产物还原中的困难，不纯产物还原得到不纯的式III，产生不纯的伊马替尼，需要柱纯化。此外，收率没有明确说明并且专利中也没有提到式III与酰氯形成酰胺的细节。
[0016]方案4
[0017][0018]US2004248918描述了用于合成硝基嘧啶中间体的类似策略，该中间体呈硝酸盐形式获得。该中间体据称在分离和用甲醇洗涤后以88％的收率获得，然而在盐酸存在下用氯化亚锡进行后续还原得到仅61％收率的式III化合物。这可能是因为硝基嘧啶中间体的收率不准确，因为它可能已经被无机杂质污染且还原后必须用溶剂洗涤。因此，该早期方法具
有与式III的中等收率和连同硝基嘧啶杂质一起形成的无机杂质相关的缺点。然而，专利技术人理解该方法是用于合成N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基苯基)
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺的大多数遵循的方案。
[0019]US2006149160描述了经由路线A合成嘧啶中间体(方案5)。硝基嘧啶中间体是通过使用2
‑
氯
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶和2
‑
甲基
‑5‑
硝基苯胺形成C
‑
N键而形成的。收率和纯度良好。然而还原步骤使用10％的钯碳和15体积的乙酸乙酯，使其就成本而言是不太有吸引力的方法。
[0020]方案5
[0021][0022]在路线B(Huaxue Yanjiu Yu Yingyong,24(3),484
‑
7,2012)中，使用4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺和2
‑
溴
‑1‑
甲基
‑4‑
硝基苯通过铜介导的C
‑
N键形成而形成硝基嘧啶中间体。
[0023]在路线C(Monatsch Chem 2010,141,907
‑
911)中，使用2
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶和N
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基苯基)甲酰胺或2
‑
甲基
‑5‑
硝基苯胺形成硝基嘧啶中间体(专利技术专利申请,103420976,2013)。该路线中硫中间体的刺鼻气味限制了它在更大规模上的适用性。
[0024]CN1900073A描述了经由2
‑
氯
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶和2
‑
甲基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于合成式IIIa的化合物的方法：其中R1为H或氮保护基团，所述方法包括用试剂处理式Ia的化合物以形成酰基叠氮：其中R1为H或氮保护基团；接着使所述酰基叠氮分解以提供异氰酸酯，所述异氰酸酯经受醇或水的亲核攻击。2.如权利要求1所述的方法，其中所述异氰酸酯经受醇R4OH的亲核攻击以提供式XIII的化合物：其中R4是任选取代的C1‑7烷基。3.如权利要求2所述的方法，其中R4选自叔丁基和任选取代的苄基。4.如权利要求3所述的方法，其中R4选自叔丁基、苄基和2,4
‑
二甲氧基苄基。5.如权利要求4所述的方法，其中R4为叔丁基。6.如前述任一权利要求所述的方法，其中用于酰基叠氮形成的所述试剂包含叠氮磷酸二苯酯(DPPA)。7.如前述任一权利要求所述的方法，其中R1为叔丁氧羰基。8.如前述任一权利要求所述的方法，其中R1不是H并且所述方法还包括去保护步骤以去除所述R1氮保护基团。9.如权利要求8所述的方法，其中所述去保护步骤使用三氟乙酸并且所述去保护得到呈游离碱形式的式III的化合物：
10.如权利要求8所述的方法，其中所述去保护步骤使用盐酸并且所述去保护得到呈盐酸盐形式的式III的化合物：11.一种式Ia的化合物：其中R1为氮保护基团。12.一种式VIIIa的化合物：其中R1为H或氮保护基团；并且A为CN。13.如权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中R1选自叔丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、α,α
‑
二甲基
‑
3,5
‑
二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)、2
‑
(4
‑
联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、对甲氧基苄基(PMB)和2,4
‑
二甲氧基苄基。14.一种用于合成式Ia的化合物的方法，所述方法包括实现式XI的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：新加坡艺思高艾斯特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：