一种比拉斯汀中间体化合物制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体化合物。本发明专利技术以1

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀中间体化合物


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种比拉斯汀中间体化合物。

技术介绍

[0002]比拉斯汀(bilastine)，化学名为4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]-1-哌啶基]-乙基]-α,α-二甲基苯乙酸，CAS号202189-78-4，是西班牙FAES制药公司开发的一种口服第2代非镇静组胺H1受体拮抗药，2012年8月被欧盟批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。本品选择性作用于外周组胺受体，对其他组胺受体无影响，无心脏毒性，口服给药吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度。其化学结构式为：
[0003][0004]目前比拉斯汀的合成方法主要有以下几种：
[0005]①
专利EP0818454、EP0580541、US5877187、CN1176964A、CN109694367A、CN1105716C、ES2151442、ES2151442A1、CN104402773A及CN103351380A以4-溴苯乙酸甲酯或其下游中间体为原料，经甲基化、水解、羧基保护和格氏反应得到4-[2-甲基-2-(4,5-二氢-4,4-二甲基噁唑-2-基)乙基]苯乙醇，羟基经离去基团(如Cl、Br、I、磺酸酯等)取代后，先后经2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑、2-氯乙基乙醚取代，最后水解得到目标产品。反应路线如下：
[0006][0007]但该路线存在以下问题：
①
反应中用到丁基锂或格式试剂，对基团兼容性较差，需要无水无氧，条件要求苛刻；
②
同时环氧乙烷是危险品，所用甲基化试剂碘甲烷沸点低、毒性均较大，操作安全性较低；
③
并且需要用到较特殊的噁唑环来保护羧基，反应条件苛刻；
④
整体路线较长，收率低，不适合工业化生产。
[0008]②
中国专利CN104326909A及文献比拉斯汀重要中间体的合成,《中国医药工业杂志》,2015,46(7):677-679以α,α-二甲基苯乙酸酯为起始物料，先经傅-克酰基化和还原反应制得α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次与2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚发生亲核取代反应后，水解得比拉斯汀。反应路线如下：
[0009][0010]另外，以上路线中均以2-(4-哌啶基)苯并咪唑为原料，分子结构中含有两个易于被取代的氢，对选择性要求较高，反应条件苛刻，且容易产生副产物。
[0011]③
中国专利CN102675101A以α,α-二甲基苯乙酸酯为原料，经傅-克酰基化和还原反应制得α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯，再与1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑经取代、水解等反应制得目标产品。反应路线如下：
[0012][0013]但该法采用Wolff-Kishner-黄鸣龙法还原羰基，其反应条件需高温、毒性较大；且1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑的合成需要经过上保护基、取代、脱保护基等反应，步骤繁琐、不适合工业化生产。
[0014]④
文献J.Org.Chem.,1988,53(6):1170-1176、Synth.Commun.,2011,41(9):1394-1402及比拉斯汀关键中间体的合成,《河北化工》,2013,36(3):14-15以α,α-二甲基-4-溴苯乙酸甲酯为原料，通过Stille偶联反应，再经水合、上保护基、烷基化、脱保护基和酯水解等反应制得比拉斯汀。但该方法使用了对环境不友好的有机锡、硼烷二甲硫醚络合物，后处理成本高。反应路线如下：
[0015][0016]⑤
专利WO2009102155(CN101952273A)以4-溴苯乙醇为原料经钯催化偶联、磺酰化，再与1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑经取代、水解等反应制得目标产品。但是该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下反应制得。反应路线如下：
[0017][0018]该反应主要有三个缺点：
①
原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；
②
该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；
③
反应完成后剩余
的钯和磷都会对环境造成严重污染。
[0019]⑥
中国专利CN106146459A及文献比拉斯汀重要中间体的合成,《中国医药工业杂志》,2016,47(11):1363-1365则采用廉价易得的2-硝基苯胺为原料，先与4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯经还原-关环反应制得4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，然后再与氯乙基乙醚发生N-烷基化反应、水解反应，最后与2-甲基-2-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)苯基)丙酸钠经取代反应制得比拉斯汀。反应路线如下：
[0020][0021]但该反应路线中化合物4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-甲基-2-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)苯基)丙酸钠均不能从市场购得，因此反应路线较长，另外在比拉斯汀合成过程中，需要进行20小时的纯化，大大延长了工艺时间，降低了工业化生产效率。
[0022]⑦
中国专利CN110903278A以哌啶-4-羧酸为起始物料，经α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯取代后，与邻苯二胺环化制得α,α-二甲基-4-(2-(4-(1H-2-苯并[d]咪唑基)哌啶-1-基)乙基)苯乙酸甲酯，然后与氯乙基乙醚发生N-烷基化反应、水解反应制得比拉斯汀。反应路线如下：
[0023][0024]但是该工艺中的起始物料α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯需要参照文献比拉斯汀重要中间体的合成,《中国医药工业杂志》,2015,46(7):677-679中的方法制备(α,α-二甲基-苯乙酸甲酯与溴乙酰溴先经傅-克酰基化反应后、再经三氟乙酸/三乙基硅烷体系还原制得)，不仅延长了反应步骤，同时傅-克酰基化反应用到活性较高的AlCl3催化，其用量大，后处理不仅危险，同时产生的大量铝盐影响产品的分离，此外还原体系运行成本较高。同时环化步骤中用到大量缩合剂，如：二环己基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑等，不仅原子经济性较差，同时后处理同样繁琐，较难实现产业化放大生产。
[0025]⑧
中国专利CN111039922A以2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸为一起始物料，与碘甲烷反应后生成2-(4-(2-碘乙基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯，以4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡拉斯汀中间体化合物，其特征在于，其结构如式I-1所示：2.一种权利要求1所述的吡拉斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温，将SM-1、缚酸剂加入反应溶剂A中，加入化合物SM-2，控温至反应结束后，经后处理制得中间体化合物I-1，合成路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与缚酸剂、化合物SM-2的投料摩尔比为1：1.6～3.0：1.0～1.5。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂A选自四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合；所述的反应温度为60℃～110℃。6.权利要求1所述的吡拉斯汀中间体化合物用于制备吡拉斯汀的用途。7.根据权利要求6所述的吡拉斯汀中间体化合物用于制备吡拉斯汀的用途，其特征在于，包括如下步骤：(1)惰性气体保护，室温条件下，将催化剂加入反应溶剂B中，搅拌混匀后，加入碱及纯化水，加入化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘加成，祝士国，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：