用于增强抗癌化合物E7766的治疗依从性的系统技术方案

报告了用于减少用药错误并增强患有癌症的个体的治疗依从性的系统。对于可能与OATP抑制剂组合的抗癌治疗性化合物1(E7766)的剂量，实施例提供了关于药物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强抗癌化合物E7766的治疗依从性的系统
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月1日提交的美国临时专利申请号62/869,389的权益。该申请通过援引并入，如同在本文完整重写一样。

技术介绍

[0003]了解药物开发中新化学实体的清除机制和动力学对于确保患者安全且有效地暴露于新化学实体并避免与其他药物共同施用可能引起的临床不良相互作用很重要。化合物1是下文所示的E7766的二铵盐，已报告其用于在治疗癌症中使用。参见例如美国专利号10,246,480，将其通过援引并入本文。
[0004][0005]E7766也称为(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)
‑
29,41
‑
二氟
‑
34,39
‑
双(磺酰基)
‑
2,33,35,38,40,42
‑
六氧杂
‑
4,6,9,11,13,18,20,22,25,27
‑
十氮杂
‑
34λ5,39λ5‑
二磷八环[28.6.4.1
3,36
.1
28,31
.0
4,8
.0
7,12
.0
19,24
.0
23,27
]四十二烷
‑
5,7,9,11,15,19,21,23,25
‑
壬烯
‑/>34,39
‑
二酮。如果该化学名称与上文给出的结构之间存在任何差异，则以上文给出的结构为准。

技术实现思路

[0006]为了协助临床试验准备，我们已采用临床前模型来测量化合物1在单独的和潜在受到药物
‑
药物相互作用影响的情况下的清除率。虽然不希望受理论的束缚，但基于我们对该化合物的审查，我们得出了以下结论：该化合物具有低LogP(<1)、低渗透性(<1x10
‑6cm/sec)、在3
‑
4之间的pKa和>600的MW。这将导致化合物1根据扩展清除分类系统(Extended Clearance Classification System)被分类为3B类。该类中的化合物主要通过主动摄取、然后在胆汁或尿液中消除而被清除。
[0007]E7766如下所示。化合物1是E7766的二铵盐，其分子量为780.7，测量的pKa为3.41，测量的LogD为1.31，PSA为200，溶解度为150μmol/L，Papp值为0.36x106cm/s，并且属于使用Varma等人,Pharm Res[药学研究](2015)32:3785
‑
3802(将其通过援引并入本文)中报告的
量表中的ECCS 3B类。在本文报告的这些实例中，使用了化合物1，即二铵盐。典型地，不同的批次用于不同的研究。
[0008][0009]实施例提供了一种用于减少用药错误并增强患有癌症的个体的治疗依从性的系统，该系统包含至少一个容器，所述容器包括一定量的包含E7766或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0010][0011]以及至少一项所述容器随附的建议，所述建议包含含有关于潜在的药物
‑
药物相互作用的信息的处方信息，其中，该关于潜在的药物
‑
药物相互作用的信息包含指示以下的信息：施用该药物组合物导致对接受有机阴离子转运多肽抑制剂治疗的个体产生的影响可能不同于对未接受有机阴离子转运多肽抑制剂的个体的预期影响。在另外的实施例中，该有机阴离子转运多肽抑制剂抑制选自以下的有机阴离子转运多肽：OATP1B1、OATP1B3、以及OATP1B1和OATP1B3的组合。
[0012]在另外的实施例中，对“OATP”的引用仅限于OATP1B1和/或OATP1B3抑制剂。
[0013]在另外的实施例中，该关于潜在的药物
‑
药物相互作用的信息指示该有机阴离子转运多肽抑制剂和该药物组合物不应共同施用。在另外的实施例中，该关于潜在的药物
‑
药物相互作用的信息指示该有机阴离子转运多肽抑制剂和该药物组合物中的一者或两者应以比施用任一者而无另一者时低的剂量和/或低的频率施用。
[0014]在一些实施例中，该药物组合物的剂量减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％。在另外的实施例中，该药物组合物的剂量减少5％
‑
75％；减少10％
‑
50％；或减少20％
‑
40％。在一些实施例中，该OATP抑制剂的剂量减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％。在另外的实施例中，该OATP抑制剂的剂量减少5％
‑
75％；减少10％
‑
50％；或减少20％
‑
40％。
[0015]在上述系统的另外的实施例中，该有机阴离子转运多肽抑制剂选自由以下组成的组：非马沙坦、克拉霉素、利福平、氯吡格雷、艾司利卡西平、CP
‑
778875、艾沙康唑、伊曲康唑、奥比他韦、阿那匹韦、波普瑞韦、达卡他韦、达萨布韦、艾尔巴韦、法达瑞韦(faldaprevir)、格卡瑞韦、格拉瑞韦、来特莫韦、奥比他韦、帕利瑞韦、派仑他韦、甲氧苄啶、利托那韦、西咪匹韦、索非布韦、特拉匹韦、维帕他韦、伏西瑞韦、洛匹那韦、培西替尼、槲皮素、替拉那韦、二甲双胍、地尔硫卓、沙卡布曲、缬沙坦、呋塞米、吉非罗齐、伊卢多啉、环孢素、他克莫司、艾曲波帕、葡萄柚汁、熊脱氧胆酸、奶蓟(水飞蓟(Silybum marianum))、恩曲他滨、替诺福韦、维色隆(vercirnon)(GSK1605786)、替米沙坦、表没食子儿茶素没食子酸酯、依泽替米贝、氨氯地平、奥贝胆酸、ω
‑
3羧酸、艾代拉里斯(idelalisib)、黄芩苷、恩格列净、艾格列韦(elvitegravir)和可比司他(cobicistat)。
[0016]另外的实施例提供了一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括当所述患者还没有被施用OATP1B1或OATP1B3抑制剂的药物时，向所述患者施用E7766或其药学上可接受的盐。
[0017]另外的实施例提供了一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括当所述患者正在被施用的OATP1B1或OATP1B3抑制剂的药物的量低于在不存在E7766或其药学上可接受的盐的施用的情况下所述患者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于减少用药错误并增强患有癌症的个体的治疗依从性的系统，该系统包含：至少一个容器，所述容器包括一定量的包含E7766或其药学上可接受的盐的药物组合物以及至少一项所述容器随附的建议，所述建议包含含有关于药物
‑
药物相互作用的信息的处方信息，其中，该关于药物
‑
药物相互作用的信息包含指示以下的信息：对于接受有机阴离子转运多肽抑制剂治疗的个体，施用该药物组合物导致药物
‑
药物相互作用。2.如权利要求1所述的系统，其中该有机阴离子转运多肽抑制剂抑制选自以下的有机阴离子转运多肽：OATP1B1、OATP1B3、以及OATP1B1和OATP1B3的组合。3.如权利要求1所述的系统，其中该关于药物
‑
药物相互作用的信息指示该药物组合物和该OATP1B1抑制剂或OATP1B3抑制剂中的一者应以减少的量施用。4.如权利要求3所述的系统，其中所述药物组合物的剂量减少5％
‑
75％。5.如权利要求3所述的系统，其中所述药物组合物的剂量减少10％
‑
50％。6.如权利要求3所述的系统，其中所述药物组合物的剂量减少20％
‑
40％。7.如权利要求3所述的系统，其中所述药物组合物的剂量减少约30％。8.如权利要求3所述的系统，其中所述OATP抑制剂的剂量减少5％
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75％。9.如权利要求3所述的系统，其中所述OATP抑制剂的剂量减少10％
‑
50％。10.如权利要求3所述的系统，其中所述OATP抑制剂的剂量减少20％
‑
40％。11.如权利要求3所述的系统，其中所述OATP抑制剂的剂量减少约30％。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的系统，其中该有机阴离子转运多肽抑制剂选自由以下组成的组：非马沙坦、克拉霉素、利福平、氯吡格雷、艾司利卡西平、CP
‑
778875、艾沙康唑、伊曲康唑、奥比他韦、阿那匹韦、波普瑞韦、达卡他韦、达萨布韦、艾尔巴韦、法达瑞韦、格卡瑞韦、格拉瑞韦、来特莫韦、奥比他韦、帕利瑞韦、派仑他韦、甲氧苄啶、利托那韦、西咪匹韦、索非布韦、特拉匹韦、维帕他韦、伏西瑞韦、洛匹那韦、培西替尼、槲皮素、替拉那韦、二甲双胍、地尔硫卓、沙卡布曲、缬沙坦、呋塞米、吉非罗齐、伊卢多啉、环孢素、他克莫司、艾曲波帕、葡萄柚汁、熊脱氧胆酸、奶蓟(水飞蓟)、恩曲他滨、替诺福韦、维色隆(GSK1605786)、替米沙坦、表没食子儿茶素没食子酸酯、依泽替米贝、氨氯地平、奥贝胆酸、ω
‑
3羧酸、艾代拉里
斯、黄芩苷、恩格列净、艾格列韦和可比司他。13.如权利要求1所述的系统，其中该关于药物
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药物相互作用的信息指示该有机阴离子转运多肽和该药物组合物不应共同施用。14.一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括当所述患者还没有被施用OATP1B1或OATP1B3抑制剂的药物时，向所述患者施用E7766或其药学上可接受的盐。15.一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括当所述患者正在被施用的OATP1B1或OATP1B3抑制剂的量低于在不存在E7766或其药学上可接受的盐的施用的情况下所述患者将被施用的OATP1B1或OATP1B3抑制剂的量时，向所述患者施用E7766或其药学上可接受的盐。16.一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括向正在被施用一定量的OATP1B1或OATP1B3抑制剂的药物的患者施用E7766或其药学上可接受的盐，该方法包括向所述患者施用如下量的E7766或其药学上可接受的盐，该量低于在不存在OATP1B1抑制剂或OATP1B3抑制剂的施用的情况下所述患者将被施用的E7766或其药学上可接受的盐的量。17.如权利要求16所述的方法，其中所述减少包括减少选自由以下组成的组的E7766或其药学上可接受的盐的量：5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、和95％。18.如权利要求16所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少1天后施用。19.如权利要求18所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少2天后施用。20.如权利要求19所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少3天后施用。21.如权利要求20所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少4天后施用。22.如权利要求21所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少5天或至少6天后施用。23.如权利要求22所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少7天后施用。24.如权利要求23所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少2周后施用。25.如权利要求24所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少3周后施用。26.如权利要求25所述的方法，其中该E7766或其药学上可接受的盐在施用所述药物后至少1个月后施用。27.如权利要求14
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26中任一项所述的方法，其中所述药物选自由以下组成的组：非马沙坦、克拉霉素、利福平、氯吡格雷、艾司利卡西平、CP
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778875、艾沙康唑、伊曲康唑、奥比他韦、阿那匹韦、波普瑞韦、达卡他韦、达萨布韦、艾尔巴韦、法达瑞韦、格卡瑞韦、格拉瑞韦、来
特莫韦、奥比他韦、帕利瑞韦、派仑他韦、甲氧苄啶、利托那韦、西咪匹韦、索非布韦、特拉匹韦、维帕他韦、伏西瑞韦、洛匹那韦、培西替尼、槲皮素、替拉那韦、二甲双胍、地尔硫卓、沙卡布曲、缬沙坦、呋塞米、吉非罗齐、伊卢多啉、环孢素、他克莫司、艾曲波帕、葡萄柚汁、熊脱氧胆酸、奶蓟(水飞蓟)、恩曲他滨、替诺福韦、维色隆(GSK1605786)、替米沙坦、表没食子儿茶素没食子酸酯、依泽替米贝、氨氯地平、奥贝胆酸、ω
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3羧酸、艾代拉里斯、黄芩苷、恩格列净、艾格列韦和可比司他。28.一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括监测E7766或其药学上可接受的盐对所述患者的暴露，并将所述暴露维持至低于12,800μg E7766或其药学上可接受的盐/100kg患者体重的值。29.一种在选择用于E7766或其药学上可接受的盐治疗的患者中预防E7766或其药学上可接受的盐的过度暴露的方法，该方法包括如果该患者正在被施用OATP1B1或OATP1B3抑制剂，则监测所述患者的E7766或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜蓉嵘，V，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：