STING激动剂和检查点抑制剂的施用制造技术

本公开提供了用于治疗有其需要的患者的癌症的方法、药物组合物和试剂盒。所述方法包括向有需要的患者施用STING(干扰素基因刺激因子)激动剂，诸如本说明书中定义的14号化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种检查点抑制剂组合。还提供了用于治疗癌症的药物。抑制剂组合。还提供了用于治疗癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】STING激动剂和检查点抑制剂的施用


[0001]本公开涉及治疗癌症的方法。具体地，本公开提供了通过施用STING(干扰素基因刺激因子)激动剂与一种或多种检查点抑制剂组合用于治疗多种癌症的方法。

技术介绍

[0002]2012年，全世界估计有1400万确诊的癌症病例和约820万例死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长；仅2030年一年，只是由于人口的增长和老龄化，预计就会发生约2130万新癌症病例和1310万癌症死亡。癌症是美国第二大常见死亡原因，仅次于心脏病，占死亡人数的近四分之一。美国国家癌症研究院估计，2014年存活的美国人中有大约有1450万具有癌症史。这些个体中有一些没有癌症，而其他个体仍然具有癌症证据并且可能已经在经历治疗。尽管医学进步已经提高了癌症生存率，但对于新的且更有效的治疗一直有需要。
[0003]癌症治疗主要依靠手术、放射疗法、细胞毒性化学疗法及其组合。然而，在过去十年中，靶向癌症疗法已在肿瘤学领域开启了新的时代。靶向癌症疗法是被设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，并可包括小分子和较大的化学实体，诸如单克隆抗体(mAb)。
[0004]STING是定位于识别并结合环状二核苷酸的ER的跨膜受体。STING识别的天然配体包括细菌/原生生物来源的环状二核苷酸(CDN)、上游cGAS(环状GMP
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AMP合酶)合成的2',3'
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cGAMP等。参见Trends in Immunology 35:88
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93(2014)。据报道，天然配体之一的2',3'
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cGAMP由焦磷酸酶/磷酸二酯酶ENPP1(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶)分解，并且其他CDN由其他磷酸二酯酶分解。参见Nat Chem Biol 10:1043
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1048(2014)；Cell Res 25:539
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550(2015)；Biochemistry 55:837
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849(2016)。这些天然配体的STING活化诱导TBK1(TANK结合激酶1)和IRF3(干扰素调节因子3)的磷酸化，分别导致NFkB和I型干扰素(IFN)反应的活化。参见Trends in Immunology 35:88
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93(2014)。
[0005]使用遗传修饰的小鼠证明了STING对癌细胞生长控制的影响。据报道，与野生型小鼠相比，STING缺陷和IRF3缺陷小鼠显示出不受控制的肿瘤生长。参见Immunity 41:830
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842(2014)。另外，据报道，肿瘤同种异体移植小鼠的癌细胞生长受到放射疗法的抑制，但在STING和IFNAR1(干扰素(α和β)受体1，通过下游信号产生的I型IFN受体)基因缺陷的小鼠中，放射疗法的效果降低了。参见Immunity 41:843
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852(2014)。综合上述证据，STING被认为在抑制癌细胞生长方面起关键作用。因此，STING激动剂可用作抗癌剂。另外，由于STING活化先天免疫和适应性免疫的能力，STING的活化可进一步增强传统疫苗的免疫效果。参见Ther Adv Vaccines 1:131
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143(2013)。因此，STING激动剂也可用作各种疫苗的佐剂。
[0006]除小分子外，靶向疗法还可包括单克隆抗体。例如，在许多已知的单克隆抗体靶向疗法中，有针对PD
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1的单克隆抗体(例如，纳武单抗/和派姆单抗/)、针对PD
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L1的单克隆抗体(例如，阿特珠单抗(atezolizumab)/得瓦鲁单抗(durvalumab)/(durvalumab)/和阿维鲁单抗(avelumab)/)和针对CTLA
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4的单克隆
抗体(例如，伊匹单抗/)。因此，一些癌症可以是PD
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1介导的病症、PD
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L1介导的病症和CTLA
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4介导的病症。另外的单克隆抗体靶向疗法包括但不限于针对CD20的单克隆抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab)/)、针对CD52的单克隆抗体(例如，阿伦单抗(alemtuzumab)/)、VEGF(例如，贝伐珠单抗/)、针对HER2的单克隆抗体(例如，用于治疗Her2+乳腺癌和胃癌的曲妥珠单抗(trastuzumab)/和针对EGFR的单克隆抗体(例如，用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗(cetuximab)/)。
[0007]为了延长患者的寿命同时保持高质量的生活，期望在癌症治疗中提供有益作用的治疗剂的新组合。与每一单独的剂相比，新组合可提供增加的益处。具体地，组合治疗方案可有助于患有以下疾病病况的患者，所述疾病病况包括增生性病症、自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病；并且潜在地甚至能够降低复发率或克服有时见于这些患者的对特定抗癌剂的抗性。在癌症对当前可用的治疗方案可能为抗性或难治性的情况下尤其如此。
[0008]因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。

技术实现思路

[0009]在一方面，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的受试者组合施用STING激动剂和检查点抑制剂。
[0010]在一方面，本公开涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用具有以下结构的14号化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂的组合。
[0013]在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由抗PD
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1抗体、抗PD
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L1抗体和抗CTLA
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4抗体组成的组。
[0014]在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD
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1抗体。
[0015]在一些实施方案中，抗PD
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1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗(lambrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS
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936559和AMP
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224组成的组。
[0016]在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD
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L1抗体。
[0017]在一些实施方案中，抗PD
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L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI
‑
4736、MSB
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0010718C、LY3300054、BMS
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936559、MPDL3280A和MDX
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1105组成的组。
[0018]在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗CTLA
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4抗体。
[0019]在一些实施方案中，抗CTLA
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4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗(tremelimumab)组成的组。
[0020]在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：向需要所述治疗的患者施用具有以下结构的14号化合物：或其药学上可接受的盐，和检查点抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD
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1抗体。3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、匹地利珠单抗、BMS
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936559和AMP
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224组成的组。4.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD
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L1抗体。5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗PD
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L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI
‑
4736、MSB
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0010718C、LY3300054、BMS
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936559、MPDL3280A和MDX
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1105组成的组。6.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗CTLA
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4抗体。7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗CTLA
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4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗组成的组。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐口服施用。9.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。10.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。11.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中14号化合物和所述检查点抑制剂并行施用。12.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中14号化合物和所述检查点抑制剂在单独的药物组合物中依序施用。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD
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1阳性癌症、PD
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L1阳性癌症或CTLA
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4阳性癌症。14.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌。15.如权利要求14所述的方法，其中所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素
瘤或皮肤黑色素瘤。16.如权利要求14所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。17.如权利要求16所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。18.如权利要求14所述的方法，其中所述肾癌是肾细胞癌。19.如权利要求14所述的方法，其中所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。20.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：