TREX1调节剂制造技术

本发明专利技术提供了具有化学结构式(I)的化合物：及其可药用盐和合成物，用于治疗与TREX1相关的多种病症。用于治疗与TREX1相关的多种病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TREX1调节剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年5月2日提交的第62/842,149号美国临时申请的优先权和权益，所述第62/842,149号美国临时申请通过本专利技术的引用，成为本专利技术的一部分。

技术介绍

[0003]需要使用潜在的免疫疗法来检测和预防与非自身先天性免疫系统识别类癌症相关的潜在危险。癌细胞在抗原性方面与正常细胞不同，它们会发出类似于病毒感染的危险信号来警告免疫系统。这些损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP) 的信号进一步激活先天性免疫系统，从而保护宿主免受各种威胁(《细胞感染微生物学前沿》，2012，2，168)。
[0004]异位表达单链DNA(ssDNA)和双链DNA(dsDNA)是已知的PAMP和/或DAMP，可被环状GMP
‑
AMP合成酶(cGAS)(一种核酸传感器)识别(《自然》，2011，478， 515
‑
518)。在感知细胞质DNA后，cGAS催化产生环状二核苷酸2
’
,3
’‑
cGAMP，这是 ER跨膜衔接蛋白干扰素基因刺激因子(STING)的有效第二信使和激活因子(《细胞报告》，2013，3，1355
‑
1361)。STING激活后，通过TBK1触发IRF3的磷酸化作用，进而产生I型干扰素并激活干扰素刺激基因(ISG)；这是激活先天性免疫和启动适应性免疫的先决条件。因此，产生I型干扰素是构成先天性免疫和适应性免疫之间的关键桥梁 (《科学》，2013，341，903
‑
906)。
[0005]I型干扰素过多可能对宿主有害并诱导自身免疫，因此，存在某种能抑制I型干扰素介导免疫激活的负反馈机制。3'修复核酸外切酶I(TREX1)是3'
‑
5'DNA核酸外切酶，负责去除异位表达的ssDNA和dsDNA，因此是cGAS/STING通路的关键阻遏物(《美国科学院院报》，2015，112，5117
‑
5122)。
[0006]I型干扰素和下游的促炎性细胞因子反应对免疫反应的发展和有效性至关重要。I型干扰素增强了树突状细胞和巨噬细胞向T细胞吸收、处理、呈递和交叉呈递抗原的能力，以及通过诱导CD40、CD80和CD86等共刺激分子的上调来刺激T细胞的能力(《实验医学杂志》，2011，208，2005
‑
2016)。I型干扰素还与其自身受体结合并激活干扰素反应基因，这有助于激活参与适应性免疫的细胞(《EMBO报告》，2015，16，202
‑
212)。
[0007]从治疗的角度来看，I型干扰素和能够诱导I型干扰素产生的化合物具有治疗人类癌症的潜力(《自然免疫学综述》，2015，15，405
‑
414)。干扰素可以直接抑制人类肿瘤细胞的增殖。此外，可通过触发先天性和适应性免疫系统细胞的激活来增强I型干扰素的抗肿瘤免疫能力。重要的是，被PD
‑
1阻断的抗肿瘤活性需要原始瘤内T细胞。通过将冷肿瘤变为热肿瘤来诱发自发的抗肿瘤免疫，I型干扰素诱导治疗有可能扩大对抗PD
‑
1 治疗有反应的患者群，并提高抗PD
‑
1治疗的有效性。
[0008]目前正在开发的诱导I型干扰素有效反应治疗，需要采用局部给药或瘤内给药来达到可接受的治疗指数。因此，仍然需要采用具有全身给药和较低毒性的新药剂，将I型干扰素诱导治疗的优点扩大到没有外围治疗可触及病变的患者。人类和小鼠遗传研究表明，由于TREX1抑制适用于全身给药途径，因此，TREX1抑制化合物可在抗肿瘤治疗领域发挥重
要作用。TREX1是肿瘤细胞对放射疗法反应有限的免疫原性的关键决定因素 [《细胞生物学趋势》，2017，27(8)，543
‑
4；《自然
‑
通讯》，2017，8，15618]。TREX1 由遗传毒性应激诱导，参与抗癌药物对神经胶质瘤和黑色素瘤细胞的保护[《生物化学与生物物理学报》，2013，1833，1832
‑
43]。STACT
‑
TREX1治疗在多种小鼠肿瘤模型中显示了强大的抗肿瘤疗效[Glickman等人，海报P235，第33届癌症免疫治疗学会年会，华盛顿特区，2018年11月7
‑
11日]。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了具有化学结构式I的化合物：
[0010][0011]及可药用盐和合成物，其中，R1、R2、R3、W、q、p和t如下所述。所公开的化合物与合成物可用于调节TREX1，并可用于多种治疗应用，如癌症治疗。
附图说明
[0012]图1A说明了使用CRISPR在B16F10肿瘤细胞中进行TREX1敲除实验的结果。图 1B说明了TREX1减弱cGAS/STING通路在B16F10肿瘤细胞中的激活。
[0013]图2说明了与亲本B16F10肿瘤相比，TREX1受到压制的肿瘤体积更小。
[0014]图3说明了TREX1敲除B16F10肿瘤的整体免疫细胞显著增加。这反映了肿瘤浸润 CD4和CD8 T细胞以及浆细胞样树突状细胞(pDC)数量增加。
具体实施方式
[0015]1.化合物一般说明
[0016]在第一个实施例中，本专利技术提供了一种具有化学结构式I的化合物：
[0017][0018]或可药用盐，其中：
[0019]W为哌啶氟取代间位或对位；
[0020]X为独立的N或C；
[0021]A环为5元杂芳基或6元杂芳基，其中，所述6元杂芳基为哌啶R1取代间位；
[0022]R1为苯基、杂芳基、杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
COOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
ꢀ‑
C(S)R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(S)OR
c
、
‑
C(S)NR
a
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
c
、
‑
NR
a
C(S)R
c
、
‑
OC1‑
C6烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有化学结构式I的化合物：或其可药用盐，其中：W为哌啶氟取代间位或对位；X为独立的N或C；A环为5元杂芳基或6元杂芳基，其中，所述6元杂芳基为哌啶R1取代间位；R1为苯基、杂芳基、杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
COOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(S)R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(S)OR
c
、
‑
C(S)NR
a
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
c
、
‑
NR
a
C(S)R
c
、
‑
OC1‑
C6烷基或
–
SC1‑
C6烷基，其中，分别采用从R6中选择的1至4个基团选择性取代所述苯基、杂芳基和杂环基；R2为卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
COOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
或
‑
NR
a
C(O)R
c
；如存在，每个R3均为独立的卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基；R4为杂芳基、卤素、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、氧代、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
COOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(S)R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(S)OR
c
、
‑
C(S)NR
a
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
c
、
‑
NR
a
C(S)R
c
、
‑
OR
c
或
–
SR
c
，其中，采用从R5中选择的1至3个基团选择性取代所述杂芳基；R5选自卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、(C3‑
C8)环烷基、氰基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(S)R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(O)OR
c
、
‑
C(S)OR
c
、
‑
C(S)NR
a
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
c
、
‑
NR
a
C(S)R
c
、
‑
OR
c
和
–
SR
c
；R6选自卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、(C3‑
C8)环烷基、氰基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(S)R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(O)OR
c
、
‑
C(S)OR
c
、
‑
C(S)NR
a
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
c
、
‑
NR
a
C(S)R
c
、
‑
OR
c
和
–
SR
c
；每个R
a
均为独立的氢或C1‑
C6烷基；每个R
b
均为独立的氢或C1‑
C6烷基，采用从苯基、杂芳基、OR
c
和
‑
NR
c
R
d
中选择的1或2个基团选择性取代；或者R
a
和R
b
与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环基，采用从卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6卤代烷氧基中选择的1至4个基团选择性取代；每个R
c
和R
d
均为独立的氢或C1‑
C6烷基；p为0、1或2；t为0、1或2；以及q为0、1或2；前提是具有化学结构式I的化合物不是1
‑
(2
‑
氨基
‑6‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)哌啶
‑4‑
醇、(R)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(6
‑
((2
‑
羟基
‑2‑
苯乙基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
(1,3,5
‑
三甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基)嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(2,5,6
‑
三甲基嘧啶
‑
4
‑
基)哌啶
‑4‑
醇、1
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
乙基嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇、4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
甲氧基
‑6‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇或4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基
‑6‑
吗啉基嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
醇，或者上述任何一种化合物的可药用盐。2.一种药物合成物，包含1)一种具有化学结构式I的化合物：或其可药用盐，其中：W为哌啶氟取代间位或对位；X为独立的N或C；A环为5元杂芳基或6元杂芳基，其中，所述6元杂芳基为哌啶R1取代间位；R1为苯基、杂芳基、杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
COOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(S)R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
C(S)OR
c
、
‑
C(S)NR
a
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
c
、
‑
NR
a
C(S)R
c
、
‑
OC1‑
C6烷基或
–
SC1‑
C6烷基，其中，分别采用从R6中选择的1至4个基团选择性取代所述苯基、杂芳基和杂环基；R2为卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
COOR
c
、
‑
SO2R
c
、
‑
NR
a
C(O)OR
c
、
‑
NR
a
C(S)OR
c
或
‑
NR
a
C(O)R
c
；如存在，每个R3均为独立的卤素、羟基、C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：