作为神经肽FF受体拮抗剂的5-杂芳基-吡啶-2-胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新的氨基吡啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物以及它们的治疗用途，特别是作为神经肽FF(NPFF)受体拮抗剂的用途，包括例如用于治疗或预防疼痛、阿片样物质诱导的痛觉过敏、或成瘾。或成瘾。或成瘾。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为神经肽FF受体拮抗剂的5
‑
杂芳基
‑
吡啶
‑2‑
胺化合物
[0001]本专利技术涉及如下文所进一步定义的通式(I)的新的氨基吡啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物以及它们的治疗用途，特别是作为神经肽FF(NPFF)受体拮抗剂的用途，包括例如用于治疗或预防疼痛、阿片样物质(opioid)诱导的痛觉过敏、或成瘾(addiction)。
[0002]疼痛、特别是慢性疼痛的治疗是主要的公共卫生问题。阿片类镇痛剂(opiate analgesics)目前是中度或重度疼痛的治疗选择。对于许多患者，特别是那些患有晚期癌症的患者，疼痛的治疗需要强效、重复剂量的阿片类药物(opiate)，例如吗啡或芬太尼。然而，此类治疗的临床有效性和耐受性由使用阿片类药物所引起的两种现象来定性。第一种是耐受效应，其特征在于作用期限缩短和镇痛强度降低。临床结果为越来越需要增加阿片类药物的剂量以维持相同的镇痛作用，与疾病进展无关。与重复施用大剂量阿片类药物有关的第二个问题称作阿片样物质诱导的痛觉过敏(OIH)。实际上，阿片类药物的长时间施用导致诡异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中：R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
Br、
‑
I、C1‑5卤代烷基、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
环烷基和
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环烷基，其中所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
环烷基中的环烷基部分和所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团R
A
取代；环X是苯基或具有5+n个环成员的单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个基团R
X
取代；n是0或1；R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团R
X
取代，且其中所述杂芳基不是1H
‑
吲唑
‑4‑
基或苯并咪唑基；或者，R2是环Y，且R3是氢或R
X
；环Y是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团R
Y
取代，且进一步其中环X和环Y不均是苯基；且每个R
A
、每个R
X
和每个R
Y
独立地选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
S
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
S
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
S
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(R
B
)
‑
O
‑
R
B
、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
R
B
、
‑
(C1‑3亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(R
B
)
‑
CO
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(R
B
)
‑
CO
‑
O
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(R
B
)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
L
‑
碳环基和
‑
L
‑
杂环基，其中所述
‑
L
‑
碳环基中的碳环基部分和所述
‑
L
‑
杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
O
‑
R
B
、
‑
O
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O
‑
R
B
、
‑
S
‑
R
B
、
‑
S
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
S
‑
R
B
、
‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
N(R
B
)
‑
O
‑
R
B
、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
CN、
‑
CO
‑
R
B
、
‑
CO
‑
O
‑
R
B
、
‑
O
‑
CO
‑
R
B
、
‑
CO
‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
N(R
B
)
‑
CO
‑
R
B
、
‑
N(R
B
)
‑
CO
‑
O
‑
R
B
、
‑
O
‑
CO
‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
SO2‑
N(R
B
)
‑
R
B
、
‑
N(R
B
)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)和
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1‑5亚烷基，其中所述C1‑5亚烷基中包含的一个或多个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
N(R
B
)
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
和
‑
SO2‑
的基团替代，并且进一步其中每个R
B
独立地是氢、C1‑5烷基或C1‑5卤代烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自C1‑5烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)(C1‑3烷基)和
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
环丙基。3.权利要求1或2的化合物，其中R1是
‑
NH2或C1‑5烷基。4.权利要求1
‑
3中任一项的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述双环或三环杂芳基任选地被一个或多个基团R
X
取代，且进一步其中所述杂芳基不是1H
‑
吲唑
‑4‑
基或苯并咪唑基。5.权利要求1
‑
4中任一项的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团R
X
取代，且进一步其中所述双环杂芳基不是1H
‑
吲唑
‑4‑
基或苯并咪唑基。6.权利要求5的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成双环杂芳基，其选自喹啉
‑4‑
基、喹啉
‑5‑
基、喹啉
‑8‑
基、异喹啉
‑4‑
基、异喹啉
‑5‑
基、异喹啉
‑8‑
基、苯并[b]噻吩
‑3‑
基、苯并[b]噻吩
‑4‑
基、苯并[b]噻吩
‑7‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基、苯并呋喃
‑3‑
基、苯并呋喃
‑4‑
基、苯并呋喃
‑7‑
基、2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基、2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基、1H
‑
吲哚
‑1‑
基、1H
‑
吲哚
‑3‑
基、1H
‑
吲哚
‑4‑
基、1H
‑
吲哚
‑7‑
基、2H
‑
异吲哚
‑1‑
基、2H
‑
异吲哚
‑7‑
基、1H
‑
吲唑
‑1‑
基、1H
‑
吲唑
‑3‑
基、1H
‑
吲唑
‑7‑
基、1,3
‑
苯并噻唑
‑4‑
基、1,3
‑
苯并噻唑
‑7‑
基、色满
‑5‑
基、色满
‑8‑
基和1,4
‑
苯并二噁烷
‑5‑
基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团R
X
取代。7.权利要求5或6的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成喹啉
‑8‑
基，其任选地被一个或多个基团R
X
取代，使得式(I)的化合物具有如下结构：其中该化合物中包含的喹啉
‑8‑
基任选地被一个或多个基团R
X
取代。8.权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中式(I)的化合物中取代基R
X
的数量是1、2或3，且进一步其中每个R
X
独立地选自C1‑5烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。9.权利要求1
‑
8中任一项的化合物，其中式(I)的化合物中取代基R
X
的数量是2或3，且进一步其中每个R
X
独立地选自C1‑5烷基、
‑
OH和卤素。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：6
‑
乙基
‑5‑
(5
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
甲基
‑5‑
喹啉
‑8‑
基
‑
吡啶
‑2‑
基胺；5
‑
苯并[b]噻吩
‑3‑
基
‑6‑
乙基
‑
吡啶
‑2‑
基胺；6
‑
乙基
‑5‑
(6
‑
甲氧基苯并噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
乙基
‑5‑
(8
‑
异喹啉基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
苯并[b]噻吩
‑3‑
基
‑6‑
丙基
‑
吡啶
‑2‑
基胺；6
‑
丙基
‑5‑
(8
‑
喹啉基)吡啶
‑2‑
胺；
5
‑
(8
‑
异喹啉基)
‑6‑
丙基
‑
吡啶
‑2‑
胺；5
‑
苯并[b]噻吩
‑3‑
基
‑6‑
异丙基
‑
吡啶
‑2‑
基胺；6
‑
异丙基
‑5‑
(8
‑
喹啉基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
异丙基
‑5‑
(8
‑
异喹啉基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
苯并[b]噻吩
‑3‑
基
‑6‑
环丙基
‑
吡啶
‑2‑
基胺；6
‑
环丙基
‑5‑
(8
‑
喹啉基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
环丙基
‑5‑
(8
‑
异喹啉基)吡啶
‑2‑
胺；3
‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(2,6
‑
二氨基
‑3‑
吡啶基)吲哚
‑1‑
甲酸叔丁酯；3
‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(苯并呋喃
‑3‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(5
‑
氟
‑
苯并[b]噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(7
‑
氟
‑2‑
甲基喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(1H
‑
吲哚
‑4‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(1H
‑
吲哚
‑7‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(1
‑
甲基吲唑
‑7‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；4
‑
(2,6
‑
二氨基
‑3‑
吡啶基)
‑2‑
甲基
‑
二氢异吲哚
‑1‑
酮；3
‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(苯并噻吩
‑7‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑4‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(8
‑
喹啉基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
异喹啉
‑8‑
基
‑
吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(5
‑
异喹啉基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
喹啉
‑5‑
基
‑
吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
喹啉
‑4‑
基
‑
吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
异喹啉
‑4‑
基
‑
吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
色满
‑8‑
基
‑
吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(2,3
‑
二氢
‑
苯并[1,4]二噁烯
‑5‑
基)
‑
吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
二苯并噻吩
‑4‑
基吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
二苯并呋喃
‑4‑
基吡啶
‑
2,6
‑
二胺；6
‑
乙基
‑5‑
(2
‑
甲基苯并噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
乙基
‑5‑
(5
‑
甲基苯并噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
乙基
‑5‑
(5
‑
氟苯并噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
乙基
‑5‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)苯基]吡啶
‑2‑
胺；3
‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)苯基]吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
[2
‑
(6
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)苯基]吡啶
‑
2,6
‑
二胺；6
‑
乙基
‑5‑
(喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
胺；
3
‑
(2
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(苯并呋喃
‑7‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(苯并[b]噻吩
‑4‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(6
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(6
‑
甲基喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(5
‑
(三氟甲基)喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(5
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；8
‑
(2,6
‑
二氨基吡啶
‑3‑
基)喹啉
‑
2(1H)
‑
酮；3
‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(3
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(5,7
‑
二氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(3
‑
氯
‑7‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；3
‑
(3,5,7
‑
三氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑
2,6
‑
二胺；8
‑
(2,6
‑
二氨基吡啶
‑3‑
基)
‑7‑
氟喹啉
‑2‑
醇；8
‑
(2,6
‑
二氨基吡啶
‑3‑
基)
‑7‑
氯喹啉
‑2‑
醇；8
‑
(2,6
‑
二氨基吡啶
‑3‑
基)
‑
6,7
‑
二氟喹啉
‑2‑
醇；6
‑
乙基
‑5‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
(色满
‑8‑
基)
‑6‑
乙基吡啶
‑2‑
胺；6
‑
异丁基
‑5‑
(喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
(环丁基甲基)
‑5‑
(喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
基)
‑6‑
(3,3,3
‑
三氟丙基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
基)
‑6‑
异丁基吡啶
‑2‑
胺；5
‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
基)
‑6‑
(4,4,4
‑
三氟丁基)吡啶
‑2‑
胺；6
‑
(环丙基甲基)
‑5‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
基)吡啶
‑2‑
胺；5
‑
(7
‑
氟喹啉
‑8‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：多曼治疗学公司，
类型：发明
国别省市：