经取代1-氧代-异吲哚啉-5-羧酰胺化合物，其组合物，及以此治疗的方法技术

本文提供具有下列式(I)的结构的1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代1
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氧代
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异吲哚啉
‑5‑
羧酰胺化合物，其组合物，及以此治疗的方法
相关申请
[0001]本申请案主张2019年5月31日申请的美国临时申请案第62/855,619号的权益，该案的公开内容是以全文引用的方式并入本文中。


[0002]本文提供某些1
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氧代
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异吲哚啉
‑5‑
羧酰胺化合物，包含有效量的这些化合物的组合物，及用于治疗或预防急性骨髓性白血病(AML)的方法，其等包括向有此需要的个体投与有效量的这些1
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氧代
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异吲哚啉
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羧酰胺化合物。此外，本文提供这些1
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氧代
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异吲哚啉
‑5‑
羧酰胺化合物及包含有效量的这些化合物以用于该等方法中的组合物。【先前技术】
[0003]急性骨髓性白血病是美国(US)成人中最常报告的急性白血病类型。基于美国癌症协会的估计，2015年美国约20,830人将经诊断患有AML及10,460名病患将死于该疾病(American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2015.Atlanta,GA:American Cancer Society；2015)。诊断时的中值年龄是约67岁。
[0004]急性骨髓性白血病可初发，继发于先前的细胞毒性化疗或通过现有骨髓增生异常的转化而发生。暴露于环境毒素、细胞毒性药物或辐射引起的疗法相关AML目前约占所有AML病例的5％至10％(Leone等人，Haematologica 1999；84(10):937
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945)。据估计，35％至40％的患有骨髓增生异常综合征的病患将继续发展AML，及该疾病通常对当前疗法而言是难治的(Silverman等人，Cancer Medicine，第5版，Hamilton,Canada:BC Decker；2000，第1931至1946页)。先前存在的骨髓增生异常或骨髓增生性病症在老年AML病患中很常见，发生于24％至40％的病例中(Gajewski等人，J Clin Oncol 1989；7:1637
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1645)。相较于那些患有初发疾病者，患有由于先前血液疾病导致的继发性AML的病患对疗法的反应较小。
[0005]AML的一般治疗分为两个阶段：缓解的诱导及巩固疗法。30多年来，阿糖胞苷及蒽环霉素的组合已为诱导缓解治疗的支柱(Lowenberg等人，N Engl J Med 1999；341:1051
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1062；Tallman,Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:143
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150)。白血病中的诱导缓解疗法是经设计以产生正常骨髓功能的快速恢复。常见诱导方案由以下构成：阿糖胞苷7天组合柔红霉素3天，通常称为“7+3方案”。以阿糖胞苷及柔红霉素或其等类似物的组合，可在年龄<60岁的患有初发AML的成人的多达70％至80％中达成CR，CR通常在形态学上由骨髓中存在<5％胚泡定义以及外周血绝对中性粒细胞及血小板计数的恢复来定义(Lowenberg等人，N Engl J Med1999；341:1051
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1062；Tallman,Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:143
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150)。若达成CR，则针对缓解后疗法存在3种基本治疗选择：额外的化疗、来自供体的干细胞移植(同种异体干细胞移植)或使用病患自身的干细胞进行干细胞移植(自体干细胞移植)。就缓解后化疗而言，通常将用于诱导缓解的相同化疗方案或阿糖胞苷的更高剂量方案重复一或多个周期，称为巩固化疗。当给定几个巩固疗程时，则就已达成CR的年轻至中年成人而言，2至3年时的存活率为35％至50％(Milligan等
人，B J Hem 2006；135:450至474)。然而，尚未证明对老年AML病患进行巩固或缓解后化疗是有益的。
[0006]鉴于老年AML病患的总体预后较差且与治疗相关的死亡率较高，因此一些医师不采用积极的诱导疗法，而选择不太积极的疗法。对选择不接受强化化疗的病患或被医师认为不适合(不适)接受强化化疗而言，治疗选择很少。用于这些病患的治疗选择包括低强度疗法，诸如低剂量阿糖胞苷或仅支持护理。
[0007]由于涉及AML病患样本的定序的大量工作，已发现与AML相关联的突变谱，其已导致临床护理中的例行综合定序及靶向疗法的发展(Pollyea,Hematology 2018；45
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50,2018；Michaelis,Hematology 2018；51
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62)。最近，针对AML的数种新治疗已收到FDA批准。2017年，FDA批准恩西地平(enasidenib)用于治疗具有IDH2突变的复发性/难治性AML。2018年，FDA批准依维替尼(ivosidenib)用于治疗具有IDH1突变的复发性/难治性AML。2018年，FDA批准吉尔替尼(gilteritinib)用于治疗针对FLT3基因突变AML测试呈阳性的病患，及格拉吉布(glasdegib)(Daurismo
TM
)及维奈克拉(venetoclax)用于治疗年龄75或以上患有新诊断的AML的病患，或患有无法以标准强化化疗治疗的慢性健康病症或疾病的病患。所有均为靶向疗法，且除吉尔替尼外，均指示用于组合治疗(格拉吉布及低剂量阿糖胞苷及维奈克拉及阿扎胞苷(azacitidine)或地西他滨(decitabine)或低剂量阿糖胞苷)中。尽管这些近期进展，但经这些药剂治疗的大多数病患将复发或变得难治。
[0008]酪蛋白激酶
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1α(CK1α)(亦称为Csnk1a1)是丝氨酸
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苏氨酸激酶，且是对正常及恶性干细胞生物学而言至关重要的多种途径的中央调节物，该等途径包括β链蛋白及p53途径(Liu等人，Cell 2002；108:837
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847；Wang等人，Science 2010；327:1650
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1653；Zhao 等人，Genes Dev.2010；24:1389
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1402；Elyada等人，Nature 2011；470:409
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413；Luis等人，Cell Stem Cell 2011；9:345
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356)。另外，已显示CK1α在AML的生物学中发挥关键作用(M等人，J Exp Med.2014；211(4):605
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612)。已报导CK1α抑制剂，然而，无任何一者已批准用于治疗AML。
[0009]仍显著需要对治疗、预防及处理AML，尤其针对标准治疗诸如手本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中：R1是C1‑3烷基或C1‑3氟烷基；R2是经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C3‑
10
环烷基、经取代或未经取代的3至6元杂环基、经取代或未经取代的C6‑
10
芳基或经取代或未经取代的5至10元杂芳基；R3是H；R4是卤素；及n是0至3。2.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(II)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。3.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(III)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。4.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IV)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。5.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(V)化合物：
或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。6.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(VI)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。7.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(VII)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。8.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(VIII)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。9.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IX)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。10.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(X)化合物：
或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。11.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(XI)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CHFCH3、CF2CH3或CF2CF3。13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R1是甲基、乙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3或CF2CH3。14.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中R2是经一或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、OR
’
、经取代或未经取代的C1‑3烷基及经取代或未经取代的
‑
(C0‑3烷基)(3至6元杂环基)；其中各R
’
是独立地选自H、经取代或未经取代的C1‑3烷基、经取代或未经取代的C3‑6环烷基及苯基。15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R2是经一或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、OCH3、OCF3、OCH2CH3、O
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正丙基、O
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异丙基、O
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正丁基、O
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仲丁基、O
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叔丁基、O
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环丙基、O
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环丁基、O
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苯基、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2，及
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(C0‑3烷基)(3至6元杂环基)，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、CH2‑
氮杂环丙基、CH2‑
吡咯烷基、CH2‑
哌嗪基、CH2‑
哌啶基、CH2‑
吗啉基及CH2(2
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氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚基)，其中该
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(C0‑3烷基)(3至6元杂环基)是任选经一或多个F、Cl或CH3取代。16.如权利要求1至15中任一项的化合物，其中R2是经一或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、OCH3、OCF3、O
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异丙基、O
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环丙基、O
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苯基、CH3、CF3、CH2CF3、CH2N(CH3)2，及
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(C0‑3烷基)(3至6元杂环基)，其选自吗啉基、哌嗪基、CH2‑
氮杂环丙基、CH2‑
吡咯烷基、CH2‑
哌嗪基、CH2‑
吗啉基及CH2(2
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氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚基)，其中该
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(C0‑3烷基)(3至6元杂环基)是任选经一或多个F或CH3取代。17.如权利要求1至16中任一项的化合物，其中R2是C1‑6烷基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN及OR
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；C3‑
10
环烷基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：